[發(fā)明專利]ε-聚賴氨酸聯(lián)合抗真菌藥物的應用及其產(chǎn)品

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810581552.4
• 申請日: 2018-06-07
• 公開（公告）號: CN108653717B
• 公開（公告）日: 2019-09-06
• 發(fā)明（設計）人: 仲國維;袁安杰;侯斯凱;陳明聰
• 申請（專利權）人: 南京醫(yī)科大學
• 主分類號: A61K38/12
• 分類號: A61K38/12;A61K31/785;A61K31/496;A61P31/10
• 代理公司: 南京業(yè)騰知識產(chǎn)權代理事務所(特殊普通合伙) 32321
• 代理人: 鄭婷

本發(fā)明公開了ε?聚賴氨酸聯(lián)合抗真菌藥物在制備抗真菌產(chǎn)品中的應用以及該抗真菌產(chǎn)品，屬于醫(yī)藥技術領域。本研究發(fā)現(xiàn)ε?聚賴氨酸與伊曲康唑或卡泊芬凈聯(lián)用具有協(xié)同殺滅致病菌煙曲霉常見臨床菌株的作用，ε?聚賴氨酸與伊曲康唑聯(lián)用時的最低抑菌濃度為1mg/ml與1μg/ml，ε?聚賴氨酸與卡泊芬凈聯(lián)用時的最低抑菌濃度為1mg/ml與0.094μg/ml，ε?聚賴氨酸作為抗真菌藥伊曲康唑和卡泊芬凈的協(xié)同增效殺菌劑，可降低多用藥劑量減輕藥物的毒副作用，有效治療臨床深部煙曲霉感染以及控制耐藥菌株，具有重要的臨床應用價值。

技術領域

本發(fā)明涉及ε-聚賴氨酸聯(lián)合抗真菌藥物的應用及其產(chǎn)品，屬于醫(yī)藥技術領域。

背景技術

近年來，在醫(yī)學界由于廣譜抗生素、抗腫瘤藥物、腎上腺皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等的廣泛應用甚至濫用，隨著器官移植和外科其他介入性治療的不斷開展，導致菌群的失調(diào)以致機體對真菌的抵抗力降低，侵襲性曲霉病(invasive aspergillosis,IA)感染的發(fā)生呈現(xiàn)上升趨勢，僅次于假絲酵母(Candida)引起的感染,病死率達60％-100％，成為白血病和骨髓移植等重癥免疫受損患者死亡的主要原因。在所有曲霉感染中，以煙曲霉(Aspergillus fumigatus)引起的最常見，所以煙曲霉是引起大部分侵襲性曲霉病的主要病原菌。

目前治療深部曲霉感染的臨床應用最廣泛、研究最熱門的一類藥物是三唑類抗真菌藥物，主要有伏立康唑(Voriconazole)、伊曲康唑(Itraconazole)等，但均有毒副作用，且由于唑類藥物在醫(yī)學以及農(nóng)業(yè)上的大量應用，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)越來越多的臨床分離菌對唑類藥物產(chǎn)生耐藥性，其特點是除了對某種特定藥物的耐藥以外，還有高比例的菌株出現(xiàn)多藥耐藥性(MDR)。目前，新型抗真菌藥物棘白菌素類(echinocandins)中的卡泊芬凈Caspofunginacetate(CAS)正在被推薦為侵襲性曲霉感染的挽救療法。但是，隨著卡泊芬凈的應用，臨床上已經(jīng)出現(xiàn)少量耐藥念珠菌和煙曲霉菌株。因此，煙曲霉對于唑類藥物的抗藥性是人類健康越來越嚴重的一大威脅。尤其是頻繁的城市改建和人口的大量流動都加劇了世界公共衛(wèi)生面臨的這一問題的嚴重性。

抗菌肽又稱宿主防御肽，指生物體內(nèi)經(jīng)誘導而產(chǎn)生的一類具有先天免疫相關的有抗菌活性小分子多肽物質(zhì)，最早是在昆蟲中發(fā)現(xiàn)，隨后在各種生物體都有發(fā)現(xiàn)，包括細菌、植物、動物甚至人體中都有。1977年日本學者S.Shima和H.Sakai在從微生物中篩選發(fā)現(xiàn)一株放線菌能產(chǎn)生大量而穩(wěn)定一種含有25-30個賴氨酸殘基的同型單體聚合物，稱為ε-聚賴氨酸(ε-PL)。ε-聚賴氨酸是一種具有抑菌功效的多肽，這種生物防腐劑在80年代就首次應用于食品防腐，安全性高于其他化學防腐劑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是解決現(xiàn)有技術的不足，提供一種ε-聚賴氨酸聯(lián)合抗真菌藥物的應用及其產(chǎn)品，使在提高抗真菌療效的同時還能減輕藥物的毒副作用，并且可有效治療臨床深部煙曲霉感染以及控制耐藥菌株。

技術方案

一種ε-聚賴氨酸聯(lián)合抗真菌藥物在制備抗真菌產(chǎn)品中的應用。

所述抗真菌藥物為伊曲康唑或卡泊芬凈。

所述ε-聚賴氨酸與伊曲康唑聯(lián)用時的最低抑菌濃度為1mg/ml與1μg/ml。

所述ε-聚賴氨酸與卡泊芬凈聯(lián)用時的最低抑菌濃度為1mg/ml與0.094μg/ml。

所述真菌為煙曲霉。

一種抗真菌產(chǎn)品，以ε-聚賴氨酸聯(lián)合伊曲康唑或卡泊芬凈為主要活性成分。

所述抗真菌產(chǎn)品中，ε-聚賴氨酸聯(lián)合伊曲康唑時，ε-聚賴氨酸的最低濃度為1mg/ml，伊曲康唑最低濃度為1μg/ml，ε-聚賴氨酸聯(lián)合卡泊芬凈時，ε-聚賴氨酸的最低濃度為1mg/ml，卡泊芬凈的最低濃度0.094μg/ml。