[發明專利]乳香酸及其衍生物的制備與其抗神經膠質瘤的用途

在審

• 申請號: 201810581480.3
• 申請日: 2018-06-07
• 公開（公告）號: CN110575456A
• 公開（公告）日: 2019-12-17
• 發明（設計）人: 王金華;吉騰飛;杜冠華;王佳佳
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: A61K31/56
• 分類號: A61K31/56;A61P35/00;C07J63/00
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本發明公開了一種從乳香中大量提取11?羰基?β?乙酰乳香酸(AKBA)的方法及其抗神經膠質瘤、乳腺癌的用途。本發明發現11?羰基?β?乙酰乳香酸對人膠質瘤細胞A172和人乳腺癌細胞系MDA?MB?231的生長具有顯著有抑制作用，可用作神經膠質瘤和乳腺癌的治療藥物。

技術領域

本發明涉及從乳香中提取分離純化11-羰基-β-乙酰乳香酸的方法及其抗神經膠質瘤和人乳腺癌的用途。

背景技術

在中國，腫瘤為疾病死因之首，發病率和死亡率仍在攀升，已成嚴重的公共健康問題。我國人口基數龐大，目前全球22％的新發腫瘤病例和27％的腫瘤死亡病例出現在國內。2015年，中國預計有429.2萬例新發腫瘤病例和281.4萬例死亡病例；其中腦部和中樞神經系統腫瘤有10.16萬例新發病例，6.1萬例死亡病例。

神經膠質瘤是腦部腫瘤中發病率最高的一類；因其成長快，病程短，膠質瘤的生物學特征是侵襲性極強，與周圍正常腦組織無明顯界限；同時由于其發生位置非常特殊，尤其是位于功能區的腫瘤，手術難以徹底切除；神經膠質瘤具有“三高一低”的特點，發病率高、病死率高、復發率高及治愈率低，因而成為治療難度最大的一類腫瘤。

到目前為止，以手術治療、放射治療和藥物治療等組成的綜合治療仍是目前治療腦膠質瘤的主要方法；其中藥物的化學治療在綜合治療中起著重要的作用。由于血腦屏障、腫瘤組織內及周邊水腫腦組織間隙靜水壓較高等因素降低了腫瘤內化療藥物的有效濃度；而且腫瘤本身發生耐藥性、出現全身用藥的不良反應等因素均可對化療的治療效果產生影響。臨床試驗表明，適當的化療藥物能明顯改善神經膠質瘤的預后，提高患者的平均生存期。因此，尋找到能有效誘導神經膠質瘤細胞凋亡或損傷的藥物將成為解決神經膠質瘤“三高一低”難題的關鍵。

替莫唑胺(temozolomide，TMZ)是近年來用于治療顱內腫瘤的常規化療藥物，作為新型咪唑四嗪類烷化劑，易通過血腦屏障，口服給藥后腦組織內的濃度能夠達到血液藥物濃度的30％～40％。在中樞神經系統腫瘤，特別是惡性膠質瘤化療中得到廣泛應用，成為膠質瘤化療進展的“里程碑”，已成為臨床上治療惡性膠質瘤的一線化療藥物，但由于膠質瘤細胞對于TMZ有明顯的耐藥性，因此TMZ的臨床有效率低于45％。

在復方天仙膠囊的研究過程中，發現中藥乳香具有顯著的抗腫瘤活性。乳香是橄欖科植物卡氏乳香樹(Boswellia carterii Birdw.)及同屬植物的皮部切傷后滲出的油膠樹脂，為常用中藥，辛散溫通，具有調氣、活血、止痛、追毒之功效。主治氣血凝滯、心腹疼痛、癰瘡腫毒、跌打損傷、痛經、產后瘀血刺痛等；臨床上廣泛應用于治療風濕、類風濕性關節炎和骨關節炎；并且發現其所含乳香酸為強效的拓撲異構酶抑制劑。進一步研究中，我們發現11-羰基-β-乙酰乳香酸對膠質瘤細胞系A172和人乳腺癌細胞系MDA-MB-231的增殖具有顯著的抑制作用，同時，該化合物的脂溶性較強，易于通過血腦屏障而保證腦內的藥物濃度；且細胞毒性較小，具有較為獨特的作用機制。因此，以11-羰基-β-乙酰乳香酸為原料藥制成的各種藥物劑型對神經膠質瘤和人乳腺癌的治療具有廣闊的前景，故我們對11-羰基-β-乙酰乳香酸制備工藝進行了初步研究。

發明內容

本發明的目的是提供11-羰基-β-乙酰乳香酸化合物及其藥學上可接受的鹽和乳香粗提物分別在抗神經膠質瘤和抗乳腺癌中的用途。

11-羰基-β-乙酰乳香酸

本發明的另一目的在于提供一種從乳香中提取分離純化11-羰基-β-乙酰乳香酸的方法：乳香粗粉經95％乙醇得到的醇提浸膏，通過硅膠柱進行分段；各分段部位經過反復硅膠柱層析，以石油醚-乙醚3:1洗脫，析出白色結晶，經HPLC檢測為11-羰基-β-乙酰乳香酸；母液經反相C₁₈柱色譜分離，以80％-100％甲醇-水溶液梯度洗脫，將得到的亞組分經過反復硅膠柱層析，以石油醚-乙醚4:1洗脫析出白色晶體，經HPLC檢測為11-羰基-β-乙酰乳香酸。