[發(fā)明專利]N-芐基色胺酮類衍生物作為色氨酸雙加氧酶(TDO)抑制劑的用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810580166.3
• 申請日: 2018-06-05
• 公開（公告）號: CN108969522B
• 公開（公告）日: 2023-03-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楊青
• 申請（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;A61K31/5377;A61P35/00;A61P25/28;A61P25/18
• 代理公司: 上海一平知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 馬思敏;王正君

本發(fā)明提供了一種N?芐基色胺酮作為TDO抑制劑的用途，具體地，本發(fā)明提供了一種N?芐基色胺酮類衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，所述衍生物具有如下式1所示的結(jié)構(gòu)通式，其中各基團的定義如說明書中所述。本發(fā)明的化合物具有優(yōu)良的TDO抑制活性，可以作為TDO抑制劑用于制備治療與TDO活性或表達量相關(guān)的疾病。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種N-芐基色胺酮衍生物作為TDO抑制劑的用途。

背景技術(shù)

哺乳動物體內(nèi)催化必需氨基酸L-色氨酸(L-tryptophan,L-Trp)循犬尿氨酸途徑(kynurenine pathway,KP)分解代謝的首個限速酶有三個，即色氨酸雙加氧酶(tryptophan2,3-dioxygenase,TDO)、吲哚胺2,3-雙加氧酶1(indoleamine2,3-dioxygenase 1,IDO1)以及吲哚胺2,3-雙加氧酶2(indoleamine 2,3-dioxygenase 2,IDO2)。

TDO(or TDO 2,EC.1.13.11.11)是存在于細胞內(nèi)的含血紅素的多聚體雙加氧酶，由四個含血紅素的相同亞基組成,于1936年首次被發(fā)現(xiàn)于兔肝臟中，主要分布在哺乳動物的肝臟，經(jīng)過刺激后在其他部位如皮膚、胎盤和腦中也有表達。外源的色氨酸、犬尿氨酸(kynurenine,Kyn)以及糖皮質(zhì)激素可誘導(dǎo)內(nèi)源TDO2基因的表達。人TDO的編碼基因(Tdo orTdo2)位于4號染色體上(4q32.1)，全長約16kb，包含12個外顯子和11個內(nèi)含子，其單體蛋白產(chǎn)物分子量約46.7kDa，由406個氨基酸構(gòu)成。真核和原核TDO都對L-Trp具有高的催化活性，而對D-Trp的催化活性很低。盡管TDO和IDO1催化相同的生化反應(yīng)途徑，二者的底物特異性不同，TDO特異性催化L色氨酸及其特定衍生物，IDO1可以催化一系列底物，L-色氨酸，D-色氨酸，5-羥色胺等等。

TDO與IDO1序列相似性很低，但是TDO與IDO1其含亞鐵血紅素的活性部位高度相似。近年研究發(fā)現(xiàn)TDO與腫瘤免疫逃逸有關(guān)，TDO活性的增強，造成犬尿氨酸等色氨酸代謝產(chǎn)物的含量顯著上升，進而提高體內(nèi)調(diào)節(jié)性T細胞的水平并隨之產(chǎn)生免疫耐受，犬尿氨酸可以結(jié)合并激活芳香烴受體，增加腫瘤細胞存活率來幫助腫瘤細胞進行免疫逃逸。

盡管TDO與IDO1在色氨酸代謝中作用相似，TDO抑制劑在腫瘤醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用研究卻寥寥無幾，直到2011年有研究表明TDO與膠質(zhì)瘤的關(guān)系，實驗數(shù)據(jù)表明，在膠質(zhì)瘤細胞系中，TDO的表達量明顯上調(diào)，通過基因工程的手段敲減IDO1和IDO2的表達并不影響細胞中色氨酸的代謝水平，而敲減TDO的表達會降低犬尿氨酸途徑產(chǎn)物犬尿氨酸的生成量，由此可以確認TDO在膠質(zhì)瘤的色氨酸代謝中的重要意義。該研究明確了TDO在腫瘤醫(yī)學(xué)中的地位，將TDO作為一個疾病靶點。另有實驗報道一些重大腦科疾病如阿爾茨海默癥、精神分裂癥等也與TDO酶相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)TDO會在精神分裂癥患者的神經(jīng)元、腦部血管以及星形膠質(zhì)細胞內(nèi)表達，而抑制犬尿氨酸途徑可有效治療躁郁癥、阿爾茲海默癥等多種認知疾病。另有實驗報道一些重大腦科疾病如阿爾茨海默癥、精神分裂癥等也與TDO酶相關(guān)。

有研究表明，TDO在大多數(shù)腫瘤細胞系中都有過度表達，例如膀胱癌、肝癌、黑色素瘤、肺癌、結(jié)腸癌、骨髓瘤、白血病及胰腺癌等。在腫瘤細胞內(nèi)，TDO催化的色氨酸分解代謝是免疫抑制反應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)。這種機制可促進惡性細胞的存活、生長、分化及轉(zhuǎn)移。例如膀胱癌(bladder carcinoma)，肝癌(hepatocarcinoma)以及黑色素瘤(melanoma)等等。在一些組成型表達TDO的腫瘤細胞系中，IDO1和IDO2幾乎沒有介導(dǎo)色氨酸代謝的作用。TDO在腫瘤調(diào)節(jié)中的重要作用已經(jīng)被研究人員采用P815腫瘤模型清晰地證明，并且已經(jīng)證明抑制TDO可有效控制腫瘤的生長。這樣的發(fā)現(xiàn)為TDO抑制劑在腫瘤疾病治療上的可能應(yīng)用提供了科學(xué)依據(jù)。因此，TDO抑制劑是潛在的治療與TDO異常表達或活化相關(guān)的疾病的藥物。