[發明專利]PDGF抑制劑用于制備治療腸道炎癥疾病的藥物方面的用途

有效

• 申請號: 201810578844.2
• 申請日: 2018-06-07
• 公開（公告）號: CN110575540B
• 公開（公告）日: 2021-11-02
• 發明（設計）人: 方樂堃;王磊
• 申請（專利權）人: 中山大學附屬第六醫院
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/4709;A61K31/7088;A61P1/00
• 代理公司: 北京市萬慧達律師事務所 11111
• 代理人: 謝敏楠

本發明屬于生物醫藥領域，涉及PDGF抑制劑用于制備治療腸道炎癥疾病的藥物方面的用途，尤其涉及PDGFR信號通路抑制劑在制備治療放射性腸病的藥物中的應用。本發明首次發現了在放射性腸病的腸組織中，PDGFR信號通路的配體和受體均高表達。進一步地，通過抑制PDGFR信號通路，有效地緩解放療引起的腸道損傷。本發明為治療放射性腸病提供了一種全新的思路。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，涉及PDGF抑制劑用于制備治療腸道炎癥疾病的藥物方面的用途，尤其涉及PDGFR抑制劑在制備治療放射性腸病的藥物中的應用。

背景技術

放射性腸病(Radiation Enteropathy,RE)是指盆腹腔腫瘤患者接受放療后出現的遷延反復的放射性腸道損傷，其常見癥狀包括腹瀉、便秘、腹脹、腹痛、肛門疼痛、直腸出血和大便失禁等，少數患者癥狀遷延不愈，甚至會出現腸梗阻、穿孔、腸瘺和頑固性腸道出血等嚴重并發癥。RE的主要病理改變包括粘膜血管異常增生、粘膜下層纖維化及阻塞性動脈內膜炎，與RE常見癥狀如直腸出血、腸梗阻的發生發展密切相關¹。隨著放療的普及應用，RE 的發生率也隨之升高，因此，探尋及研究治療放射性腸病(Radiation Enteropathy RE)的靶點及機制越來越受到人們的關注。

然而，疾病的發病機制千變萬化，各個器官和組織的疾病發生各有不同，往往同一個分子在不同組織中的作用都不一樣甚至會相反，不同分子在不同組織間的作用不能簡單推論。雖然放射性腸病是以纖維化損傷為重要病理表現，但是具體機制尚不清楚。放射性腸病的治療仍然是醫學界的一大難題。

現已被公開的纖維化通路有多個，例如：

(1)CCL2-CCR2通路：CCL2(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)能夠吸引 CCR2陽性的單核細胞、T細胞及成纖維細胞等聚集，并誘導單核細胞分化為分泌促炎癥因子為主的M1單核細胞及分泌促纖維化因子為主的M2單核細胞，在糖尿病誘導的腎纖維化疾病中，抑制CC2-CCR2信號軸能夠減輕腎臟纖維化病變。

(2)TNFα-TNFR通路：TNFα能夠刺激TNFR陽性細胞分泌促纖維化因子如IL-1β、CCL2以及TGF-β1，進而促進纖維化。

(3)TGF-β1/Smad通路(經典通路)：TGF-β1與細胞膜表面的I型及II型絲/蘇氨酸激酶受體(TGFR1、TGFR2)結合，誘導細胞質內Smad因子磷酸化，進而入核調節纖維化相關因子的轉錄，TGF-β1/Smad通路作為機體損傷修復纖維化過程的經典通路，在大部分生理及病理纖維化過程中都起到重要作用。

(4)TGF-β1非經典通路：TGF-β1通過激活非Smad依賴的信號通路來調節纖維化進程，如已有報道在慢性放射性小腸病中，TGF-β1通過早期激活Rho/ROCK通路上調 CTGF，而較高濃度的CTGF能夠通過自激活過程將RE-SMC細胞長期維持在分泌狀態，進而引起放射性小腸病慢性進行性纖維化。

(5)EGF-EGFR通路：EGF與EGFR陽性細胞結合能夠刺激膠原纖維、CTGF以及 TGF-β的表達，已有報道顯示抑制EGF-EGFR通路能夠減輕慢性腎病纖維化²。