[發(fā)明專利]四乙酰燈盞乙素苷元在治療和預(yù)防膿毒癥藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810578543.X
• 申請(qǐng)日: 2018-06-07
• 公開（公告）號(hào): CN110575451A
• 公開（公告）日: 2019-12-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張祎;倪廣惠;王睿睿;饒高雄;黃豐
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 云南中醫(yī)學(xué)院
• 主分類號(hào): A61K31/352
• 分類號(hào): A61K31/352;A61P31/00;A61P29/00;A61P11/00;A61P1/16;A61P13/12
• 代理公司: 53116 昆明知道專利事務(wù)所(特殊普通合伙企業(yè))
• 代理人: 姜開俠;謝喬良

本發(fā)明公開了四乙酰燈盞乙素苷元(I)在治療和預(yù)防膿毒癥藥物中的應(yīng)用。通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明，四乙酰燈盞乙素苷元對(duì)膿毒癥模型小鼠的生存保護(hù)作用，能降低膿毒癥模型小鼠血清IL?1β和IL?6水平。四乙酰燈盞乙素苷元可能通過(guò)調(diào)節(jié)IL?1β及IL?6的表達(dá)抑制炎癥而發(fā)揮對(duì)膿毒癥的保護(hù)作用。四乙酰燈盞乙素苷元具有治療和預(yù)防膿毒癥藥物應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及四乙酰燈盞乙素苷元在治療和預(yù)防膿毒癥藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

膿毒癥是指由感染誘發(fā)的全身炎癥反應(yīng)，可以導(dǎo)致休克、多器官功能障礙綜合征(MODS)，甚至死亡。全球估計(jì)有1800萬(wàn)例，其發(fā)生率為：3/1000，并以每年1.5%的速度增加。膿毒癥患者總體醫(yī)院病死率為28.6%，而嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克患者病死率分別為25%-30%和40%-70%，全球每天死亡1400萬(wàn)人。膿毒癥患者治療耗資巨大，占ICU消費(fèi)的40%。目前膿毒癥已成為非心臟重癥監(jiān)護(hù)病房的患者死亡的主要原因。

本病可歸屬于中醫(yī)學(xué)傷寒、溫病的范疇，其發(fā)病機(jī)制為病原微生物活化的巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等釋放大量的炎性介質(zhì)、超氧陰離子等，引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷、凝血功能紊亂等，造成微循環(huán)的障礙，并最終導(dǎo)致多器官功能不全。促炎和抗炎、致病和兔疫、失衡和代償?shù)蓉灤┯谡麄€(gè)發(fā)病過(guò)程。傳統(tǒng)西藥的單靶點(diǎn)治療太過(guò)局限，中醫(yī)學(xué)在治療膿毒癥方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，活血化淤、涼血化淤等藥物被廣泛應(yīng)用于臨床，該類藥物可暢通絡(luò)中氣血、減少毒邪的蘊(yùn)積、改善各臟腑的溫煦濡養(yǎng)對(duì)防治膿毒癥具有極其重要的意義。因此，在中醫(yī)藥的基礎(chǔ)上開發(fā)預(yù)防和治療膿毒癥的藥物具有應(yīng)用前景。

燈盞花是菊科植物短葶飛蓬[Erigeron breviscapus (Vant.) Hand.-mazz]的干燥全草，又名燈盞細(xì)辛、東菊，主要分布于我國(guó)西南地區(qū)，尤以云南較多。首載于《滇南本草》，《中國(guó)藥典》1977年版一部曾予收載。燈盞花性寒、微苦、甘溫辛，具有微寒解毒、祛風(fēng)除濕、活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)、消炎止痛的功效，其中燈盞乙素是其主要藥效成分。燈盞乙素具有擴(kuò)張血管、降低血液黏滯度、改善微循環(huán)、防治血栓形成的作用。研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)大鼠胰腺、心肌、腦組織等缺血再灌注損傷有保護(hù)作，對(duì)LPS所致膿毒癥模型大鼠有一定的保護(hù)作用。

燈盞花素水溶性差，水中溶解度僅為0.16 mg/mL，脂溶性差，pH 4.2的PBS中l(wèi)ogP為- 2.56，Beagle犬口服絕對(duì)生物利用度僅（0.40±0.19）%，而家犬靜注消除半衰期短僅為（52±29）min，其理化性質(zhì)和體內(nèi)行為限制了其臨床應(yīng)用。目前上市的有普通片劑、顆粒劑、注射劑、注射粉針劑等，因此開發(fā)燈盞花素新劑型，提高其口服生物利用度或延長(zhǎng)其體內(nèi)半衰期，有著巨大的市場(chǎng)價(jià)值。近幾年來(lái)，燈盞花素新劑型的研制越趨越熱，已公開的發(fā)明專利多達(dá)59項(xiàng)，涉及注射劑、脂質(zhì)體、磷脂復(fù)合物、口腔速崩片、舌下片、緩釋微丸、滲透泵控釋制劑、環(huán)糊精包合物、滴丸、自乳化劑等。此外，對(duì)燈盞乙素進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾以改善其理化性質(zhì)，從而提高其生物利用度。我們?cè)趯?duì)燈盞乙素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾過(guò)程中，意外發(fā)現(xiàn)其中四乙酰燈盞乙素苷元對(duì)膿毒癥具有良好的治療效果。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供四乙酰燈盞乙素苷元(I)在治療和預(yù)防膿毒癥藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的：

四乙酰燈盞乙素苷元(I)在治療和預(yù)防膿毒癥藥物中的應(yīng)用。

膿毒癥是指膿毒癥及其相關(guān)疾病，如急性肺損傷、急性肝損傷、急性腎損傷、內(nèi)毒素血癥和膿毒癥休克等。

一種治療和預(yù)防膿毒癥藥物，包括四乙酰燈盞乙素苷元(I)。

劑型為口服劑型或靜脈注射劑。

本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)：