[發明專利]一種2-羥基古洛糖受體衍生物、博來霉素二糖及其前體的制備方法

有效

• 申請號: 201810577093.2
• 申請日: 2018-06-06
• 公開（公告）號: CN108948106B
• 公開（公告）日: 2021-08-10
• 發明（設計）人: 周文;李茂林;袁思思
• 申請（專利權）人: 廣州中醫藥大學（廣州中醫藥研究院）
• 主分類號: C07H15/18
• 分類號: C07H15/18;C07H13/12;C07H1/00
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司 44202
• 代理人: 宋靜娜;郝傳鑫

1.一種2-羥基古洛糖受體衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)將半乳糖與苯甲醇在酸催化下醚化得到芐基-β-D-半乳糖苷；將芐基-β-D-半乳糖苷與苯甲醛或苯甲醛二甲縮醛在高沸點溶劑中減壓反應得到芐基-2,3-二羥基-4,6-O-苯甲叉基-β-D-吡喃半乳糖苷；

(2)將芐基-2,3-二羥基-4,6-O-苯甲叉基-β-D-吡喃半乳糖苷與三氟甲磺酸酐在吡啶催化下選擇性?；肴樘?-羥基，隨后加入乙酰氯酰化2-羥基得芐基-2-O-乙?；?3-三氟甲磺?；?4,6-O-苯甲叉基-β-D-吡喃半乳糖苷；

(3)將所述芐基-2-O-乙酰基-3-三氟甲磺?；?4,6-O-苯甲叉基-β-D-吡喃半乳糖苷與乙酰氧化四丁基銨發生3-位選擇性取代構型翻轉得到芐基-2,3-O-乙?；?4,6-O-苯甲叉基-β-L-吡喃古洛糖糖苷；

(4)將所述芐基-2,3-O-乙酰基-4,6-O-苯甲叉基-β-L-吡喃古洛糖糖苷與甲醇鈉室溫下混合于無水甲醇中，定量快速地脫去乙?；玫狡S基-4,6-O-苯甲叉基-β-L-吡喃古洛糖糖苷；

(5)將所述芐基-4,6-O-苯甲叉基-β-L-吡喃古洛糖糖苷與醋酸酐在原乙酸三乙酯或二丁基氧化錫催化下專一選擇性地乙?；怕逄?-羥基，即得所述2-羥基古洛糖受體衍生物。

2.根據權利要求1所述的2-羥基古洛糖受體衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中酸選自對甲苯磺酸、樟腦磺酸或H型陽離子樹脂；所述高沸點溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二乙二醇二甲醚或乙二醇單甲醚；反應溫度為40～80℃。

3.根據權利要求1所述的2-羥基古洛糖受體衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中三氟甲磺酸酐與芐基-2,3-二羥基-4,6-O-苯甲叉基-β-D-吡喃半乳糖苷的摩爾比為0.9～1.5:1；所述乙酰氯與芐基-2,3-二羥基-4,6-O-苯甲叉基-β-D-吡喃半乳糖苷的摩爾比為1.2～2.5:1。

4.根據權利要求1所述的2-羥基古洛糖受體衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中芐基-2-O-乙酰基-3-三氟甲磺?；?4,6-O-苯甲叉基-β-D-吡喃半乳糖苷與乙酰氧化四丁基銨發生3-位選擇性取代構型翻轉的溫度為25～50℃；所述乙酰氧化四丁基銨與芐基-2-O-乙?；?3-三氟甲磺?；?4,6-O-苯甲叉基-β-D-吡喃半乳糖苷摩爾比為1.5～2.5:1。

5.根據權利要求1所述的2-羥基古洛糖受體衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟(5)中原乙酸三乙酯與芐基-4,6-O-苯甲叉基-β-L-吡喃古洛糖糖苷的摩爾比為1.0～1.8：1；二丁基氧化錫與芐基-4,6-O-苯甲叉基-β-L-吡喃古洛糖糖苷的摩爾比為0.1～1.0：1。

6.一種3-O-氨基甲酰甘露糖供體衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)將甘露糖甲醇溶液在酸催化下成醚得到甲基-α-甘露糖；所述酸選自對甲苯磺酸、乙酰氯、濃硫酸或H型陽離子樹脂；

(2)在二丁基氧化錫與弱堿的作用下，甲基-α-甘露糖與溴芐在乙腈與DMF的混合溶劑中，專一選擇性地反應得到甲基-3-O-芐基-α-D-吡喃甘露糖苷；所述乙腈與DMF的混合溶劑中乙腈與DMF的體積比為10:1～1:1；所述二丁基氧化錫與甲基-α-甘露糖的摩爾比為0.1～0.5：1；反應溫度為60～100℃；

(3)將甲基-3-O-芐基-α-D-吡喃甘露糖苷與醋酸酐在濃硫酸乙酸酐溶液催化下乙?；惺Ｓ嗔u基得到1,2,4,6-四-O-乙?；?3-O-芐基α-D-吡喃甘露糖苷；所述濃硫酸乙酸酐的體積百分比為1～10％；

(4)在氫氣環境下，將1,2,4,6-四-O-乙?；?3-O-芐基α-D-吡喃甘露糖苷溶入乙酸乙酯中，用Pd催化劑定量脫芐基得到1,2,4,6-O-四-乙?；?3-羥基-α-D-吡喃甘露糖苷；所述Pd催化劑選自Pd/C、Pd(OH)₂、PdO或鈀黑；所述Pd催化劑與1,2,4,6-四-O-乙?；?3-O-芐基α-D-吡喃甘露糖苷的質量比為10～50％；

(5)將1,2,4,6-O-四-乙酰基-3-羥基-α-D-吡喃甘露糖苷與對硝基苯氧甲酰氯在弱堿和4-N,N-二甲基吡啶催化下?；玫?,2,4,6-四-O-乙?；?3-O-對硝基苯氧甲?；?α-D-吡喃甘露糖苷；

(6)將1,2,4,6-四-O-乙酰基-3-O-對硝基苯氧甲?；?α-D-吡喃甘露糖苷與氨氣甲醇溶液反應，同時氨基取代3-位對硝基苯氧基和脫去1-位乙酰基得到2,4,6-三-O-乙?；?3-O-氨基甲?；?α-D-吡喃甘露糖苷；所述氨氣甲醇溶液與1,2,4,6-四-O-乙酰基-3-O-對硝基苯氧甲酰基-α-D-吡喃甘露糖苷的摩爾比為4～8：1；反應時間為3～6h，反應溫度為-5～5℃；

(7)將2,4,6-三-O-乙?；?3-O-氨基甲酰基-α-D-吡喃甘露糖苷與鹵代磷酸酯在強堿作用下發生酯化取代，活化1-羥基，即得所述3-O-氨基甲酰甘露糖供體衍生物；所述鹵代磷酸酯選自氯代二苯基磷酸酯或溴代二乙基磷酸酯；所述強堿選自鈉氫、正丁基鋰或甲醇鈉。