[發明專利]一種中間體化合物、卡馬西平及其衍生物及奧卡西平及其衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 201810573969.6
• 申請日: 2018-06-06
• 公開（公告）號: CN110563652B
• 公開（公告）日: 2021-01-22
• 發明（設計）人: 王保林;戚聿新;王寶昌;騰玉奇;張偉;趙銀龍
• 申請（專利權）人: 新發藥業有限公司
• 主分類號: C07D223/22
• 分類號: C07D223/22
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 韓獻龍

1.一種式Ⅰ所示的奧卡西平衍生物的制備方法，包括步驟：

(1)于溶劑A中，在縛酸劑的作用下，式Ⅱ化合物和2-鹵代苯腈經取代反應制備式Ⅲ化合物；

所述縛酸劑為無機堿或有機堿，無機堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鈣之一或組合，有機堿選自三乙胺、三丙胺、三異丙胺、三正丁胺、二異丙基乙基胺之一或組合；

其中，式Ⅱ化合物結構式中，G為-CN或-COOR′，R′為-CH₃、-C₂H₅、-C₃H₇或-C₄H₉；R₂為-CN、-CH₂Ph、-CH₃、-CH₂PhCH₃、-CH₂PhOCH₃、-C₂H₅、-C₃H₇或-C₄H₉；式Ⅲ化合物結構式中G的含義與式Ⅱ化合物結構式中G的含義相同，R₃為-CN、-CH₂Ph、-CH₃、-CH₂PhCH₃、-CH₂PhOCH₃、-C₂H₅、-C₃H₇或-C₄H₉，R₃和R₂相同；

(2)于溶劑B中，在堿1的作用下，式Ⅲ化合物經分子內縮合反應，然后于水存在下經水解反應，鹽酸酸化得到式Ⅰ化合物；

所述堿1為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉、氨基鋰或二異丙基氨基鋰(LDA)中的一種或兩種以上的組合；所述分子內縮合反應溫度為20-110℃；所述水解反應溫度為20-100℃；

其中，式Ⅰ化合物結構式中，R₁為-CN、-CONH₂、-CH₂Ph、-CH₃、-CH₂PhCH₃、-CH₂PhOCH₃、-C₂H₅、-C₃H₇或-C₄H₉；R₁和式Ⅲ化合物結構式中的R₃相同或不同。

2.根據權利要求1所述的奧卡西平衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下條件中的一項或多項：

a、步驟(1)中所述溶劑A為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯或氯苯中的一種或兩種以上的組合；所述溶劑A和式Ⅱ化合物的質量比為(3-20):1；

b、步驟(1)中所述縛酸劑和式Ⅱ化合物的摩爾比為(1.0-1.6):1；

c、步驟(1)中所述2-鹵代苯腈為2-溴苯腈或2-氯苯腈；步驟(1)中所述2-鹵代苯腈和式Ⅱ化合物的摩爾比為(1.0-1.3):1；

d、步驟(1)中所述取代反應溫度為60-140℃；

e、步驟(2)中所述溶劑B為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基環戊醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈或氯苯中的一種或兩種以上的組合；所述溶劑B和式Ⅲ化合物的質量比為(3-15):1；

f、步驟(2)中所述堿1和式Ⅲ化合物的摩爾比為(1.0-1.5):1；

g、步驟(2)中所述水的質量與式Ⅲ化合物的質量比為(5-10):1；

h、步驟(2)中所述鹽酸酸化是使用質量濃度為30-35％的鹽酸酸化至體系pH為2-2.5。