[發明專利]一種吡唑類化合物及其應用

有效

• 申請號: 201810565530.9
• 申請日: 2018-06-04
• 公開（公告）號: CN108689999B
• 公開（公告）日: 2020-05-22
• 發明（設計）人: 張杰;盧聞;潘曉艷;王嗣岑;張琳;解笑瑜;包濤;賀浪沖
• 申請（專利權）人: 西安交通大學
• 主分類號: C07D403/10
• 分類號: C07D403/10;A61K31/4192;A61P35/00
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責任公司 61200
• 代理人: 安彥彥

一種吡唑類化合物及其應用，基于VEGFR?2、EphB4、TIE?2可代償性激活的發現，以聯苯芳基脲為新型先導物，分析三種受體活性位點的保守構象并尋找共性結構域；采用分子雜交的藥物設計策略，構建滿足共性結構域構象要求的化合物庫，通過多水平活性篩選發現同時拮抗三條代償性通路的多靶標抑制劑。激酶篩選試驗表明大部分化合物都具有較好激酶抑制活性，細胞增殖試驗表明大部分化合物都具有較強的細胞增殖抑制活性，該化合物具有抑制VEGFR?2、Tie?2和EphB4激酶活性的作用和抗細胞增殖活性的作用，能夠應用在制備抗血管生成藥物中，作為多靶標抑制劑設計的新型藥效片段。

技術領域

本發明涉及一種吡唑類化合物及其應用。

背景技術

抗血管生成主要應用于包括惡性腫瘤在內的各種血管增生性疾病的治療。旨在降低血管密度和抑制血管生成。最初假設抗血管生成抑制劑可以規避典型的藥物抗性，因為其靶細胞是遺傳穩定的內皮細胞。但是，多種促血管生成因子誘導的腫瘤侵襲性增加和隨后獲得的耐藥性，所以并非所有患者都從抗血管生成治療中受益。

為了更好地確定癌細胞的抗性，做了更加深入的研究，這使得它們能夠克服抗血管生成策略。抗血管生成抑制劑的獲得性耐藥主要是由促血管生成因子的代償性激活引起。促血管生成因子的代償性激活使得腫瘤能夠規避單一途徑的阻斷。抗血管生成抑制劑則能夠誘導血管正常化并增強化療藥物的傳遞。另一種機制是減少缺氧以獲得癌細胞最大程度的死亡。抗血管生成療法暫時性的增加氧合和藥物遞送。臨床和實驗研究已經證明，在使用抗血管生成抑制劑的治療后，腫瘤采用代償性血管生成途徑以及其持續生長和轉移的其他適應性機制。因此，導致腫瘤生長和轉移的代償性信號通路成為腫瘤難治性的潛在原因。

病理性血管生成通常伴隨多個調控因子或通路的失調，其中受體酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinase,RTK)在血管內皮細胞的增殖、遷移以及血管生成過程中發揮關鍵作用。特別是以下三種酪氨酸激酶通路：①血管內皮生長因子(Vascular endothelialgrowth factor,VEGF)及其功能性受體(VEGFR-2)是活性最強、特異性最高的促血管生成因子，VEGFR-2可增強血管通透性，促進內皮細胞的增殖和遷移。②促血管生成素(Angiopoietin,Ang)及其受體(Tyrosine kinase with Ig and EGF homology domain-2,TIE-2)是繼VEGF之后發現的促血管生成因子，TIE-2可抑制內皮細胞凋亡，促進血管的芽生、分支、重塑和成熟。③促紅細胞生成素產生肝細胞受體(Erythropoietin producinghepatocyte receptor B4,EphB4)及其膜附著型配體(EphrinB2)是新發現的促血管生成因子，EphB4對血管重塑、管腔成熟和穩定有重要作用。Martiny-Baron等發現小分子EphB4抑制劑能夠拮抗VEGF依賴性的血管生成。尤為重要的是，Chae等研究發現：VEGFR-2和TIE-2在血管正常化時間窗的形成過程中發揮關鍵的作用。

目前，雖然抗血管生成藥物的研究取得了一些創新性的進展，但是還存在以下問題：①調控血管生成是一個網絡，涉及多個信號通路，單靶標藥物作用后，血管生成往往出現代償性通路，導致耐藥性的產生；②已發現的抗血管生成藥物作用靶標選擇性不高，不良反應較多；③單靶標抗血管生成藥物只能作用于血管生成過程的一個環節，血管生成的多因子調控及其復雜性直接限制了單靶標藥物的效果。抗血管生成藥物的研究雖然用于臨床的時間不長，還處于初級階段，但對于病理性血管生成相關疾病的治療具有確切的療效和良好的應用前景，要成為一種應用于臨床的成熟方法還需要更多的基礎研究探索。

因此，血管正常化可能有助于在抗血管生成療法期間，在某個時間段內具有改善的循環，使得化療療法更有效。抗血管生成抑制劑抗性的機制是高度可變的，并且取決于抗血管生成抑制劑的不同而不同。促血管生成因子如VEGFR-2，Tie-2，EphB4和FGFR的代償性激活是可能導致反應性和耐藥性差的主要機制。

發明內容