[發明專利]選擇性A2A

有效

• 申請號: 201810561964.1
• 申請日: 2018-06-04
• 公開（公告）號: CN108864114B
• 公開（公告）日: 2020-11-06
• 發明（設計）人: 王在琪;楊立虎
• 申請（專利權）人: 應世生物科技（南京）有限公司
• 主分類號: C07D487/14
• 分類號: C07D487/14;A61P35/00;A61P35/04;A61P3/10;A61P31/00;A61P1/16;A61P1/18;A61P17/00;A61P13/12;A61P11/00;A61K31/519
• 代理公司: 北京三友知識產權代理有限公司 11127
• 代理人: 龐東成;武胐

本發明提供一種選擇性A_2A受體拮抗劑，具體地，本發明提供了通式(I)所示的選擇性A_2A受體拮抗劑、包含其的藥物組合物、其制藥用途和治療用途：通式(I)中各基團的定義如說明書中所述。

技術領域

本發明涉及小分子藥物領域，更具體而言，涉及一種選擇性A_2A受體拮抗劑及其在治療疾病中的應用和制藥應用。

背景技術

腺苷A_2A受體(簡稱A_2A)是目前已知的四種腺苷受體A₁、A_2A、A_2B和A₃之一,其在基底神經節、脈管系統、脾臟、胸腺、白細胞、血小板、冠狀動脈和大腦紋狀體中以高水平表達。A_2A具有調控心肌血流和增加冠狀動脈循環的功能，并且能夠抑制免疫細胞、調控免疫響應。腺苷通過作用于A_2A受體導致肝臟、肺臟、皮膚等器官的臟器纖維化。A_2A在大腦中具有調控谷氨酸和多巴胺釋放的重要作用，因此已成為治療帕金森病等疾病的重要靶標。近幾年的研究也即一步驗證了A_2A在腫瘤免疫治療中的重要性，其已成為腫瘤免疫治療的重要靶點。

據信A_2A受體拮抗劑有治療帕金森病的功能和潛力。此外，還認為A_2A受體拮抗劑具有能夠治療炎癥、癌癥、纖維化、缺血-再灌注損傷、鐮刀形紅細胞病、糖尿病性腎病、感染性疾病、認知障礙和其他無中樞神經系統紊亂、以及運動行為相關疾病等的潛力。

由于各種類型的受體功能不同，對A_2A受體具有高度選擇性的A_2A受體拮抗劑具有相對低的副作用，近年來已在帕金森病和腫瘤等疾病的醫學研究中持續受到關注。

SCH-58261是一種非黃嘌呤類的強效高選擇性A_2A受體拮抗劑，其對人類A_2A的選擇性相對于腺苷受體A₁是45倍、相對于腺苷受體A_2B是581倍、相對于腺苷受體 A₃是16倍，對人類A_2A的拮抗活性較高(K_i值低至4nM)(見參考文獻1：Yang等， Naunyn-Schmiedeberg’sArch Pharmacol(2007)375:133-144)。

SCH-58261的結構如下：

盡管SCH-58261具有很好的體外活性并且在多種動物模型中經驗證具有藥理學效果，但是SCH-58261未能作為藥物來進行進一步開發，關鍵原因是SCH-58261 在口服給藥后幾乎沒有任何生物利用度。其藥理學效果是通過腹腔注射該藥而獲得的。SCH-58261在腹腔內施用后具有較高的血漿濃度，但腦內濃度相對很低，表明其難以進入腦部(Yang等，2007)。

除了SCH-58261口服后幾乎不被吸收的缺點外，其在靜脈內給藥后迅速被消除，在大鼠血液中的半衰期僅為26.7分鐘(Yang等，2007)。盡管SCH-58261對A_2A受體的抑制效力和選擇性都非常優異，但其不具有口服施用生物利用度和血漿半衰期短的缺陷限制了其制藥用途。

Preladenant(SCH 420814)是一種可口服施用的強效高選擇性A_2A受體拮抗劑，其結構如下所示：

Preladenant在口服后的血漿濃度和生物利用度以及靜脈施用后的半衰期均顯著優于SCH-58261，但仍需要一天至少2次給藥，而且在治療帕金森病的III期臨床試驗中已失敗(見參考文獻2：de Lera Ruiz等，2014)。