[發(fā)明專利]金栗蘭內(nèi)酯A、B在制備降低紫杉醇神經(jīng)毒性的藥物中的應(yīng)用

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201810560237.3
• 申請日: 2018-06-03
• 公開（公告）號: CN108558904A
• 公開（公告）日: 2018-09-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張學(xué)珍
• 申請（專利權(quán)）人: 侯桓光
• 主分類號: C07D493/10
• 分類號: C07D493/10;C07D307/77;A61K31/365;A61P25/02
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本發(fā)明公開了金栗蘭內(nèi)酯A、B在制備降低紫杉醇神經(jīng)毒性的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，益智仁萜酮A、益智仁萜酮B、旋覆花佛術(shù)內(nèi)酯、氧代大花旋覆花內(nèi)酯、環(huán)醚大花旋覆花內(nèi)酯、金栗蘭內(nèi)酯A或金栗蘭內(nèi)酯B可以顯著降低紫杉醇的神經(jīng)毒性，可以開發(fā)成紫杉醇化療輔助用藥以減少紫杉醇對周圍神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及益智仁萜酮A、益智仁萜酮B、旋覆花佛術(shù)內(nèi)酯、氧代大花旋覆花內(nèi)酯、環(huán)醚大花旋覆花內(nèi)酯、金栗蘭內(nèi)酯A、金栗蘭內(nèi)酯B在制備降低紫杉醇神經(jīng)毒性的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)是從紅豆杉科紅豆杉屬植物中提取得到的二萜類化合物，分子式為C47H51NO14。1963年，美國化學(xué)家瓦尼和沃爾從一種生長在美國西部大森林中的太平洋杉的樹皮和木材中分離到紫杉醇粗提物，在篩選實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性。1971年分離出紫杉醇單體成分、確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)，并正式命名為紫杉醇。從1989到1990年在完成了紫杉醇的II期和III期臨床試驗(yàn)后，美國食品與藥物管理局(FDA)于1992年12月正式批準(zhǔn)紫杉醇用于臨床卵巢癌的治療，1993年批準(zhǔn)用于乳腺癌治療，隨后紫杉醇逐漸廣泛用于臨床各種腫瘤的治療，成為全世界公認(rèn)的治療腫瘤的有效藥物之一。

紫杉醇雖然抗腫瘤效果良好，但副作用也較多，包括過敏反應(yīng)、骨髓抑制，心律失常、惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，但其最重要的副作用還是神經(jīng)毒性反應(yīng)。外周神經(jīng)毒性反應(yīng)是紫杉醇最常見的主要副作用之一,因此紫杉醇的神經(jīng)毒性成為臨床上限制紫杉醇應(yīng)用劑量的重要因素。根據(jù)大量臨床報(bào)道，應(yīng)用紫杉醇確可引起外周神經(jīng)的病變，其主要特征表現(xiàn)為周邊肢體的感覺麻木或異常，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)四肢遠(yuǎn)端對稱性的感覺喪失和震顫麻痹等大神經(jīng)損害癥狀，同時(shí)伴有局部溫度異常和針刺感覺等小神經(jīng)纖維損害癥狀。

目前尚缺少可以用于降低紫杉醇副作用的化療輔助用藥。

益智仁萜酮A、益智仁萜酮B、旋覆花佛術(shù)內(nèi)酯、氧代大花旋覆花內(nèi)酯、環(huán)醚大花旋覆花內(nèi)酯、金栗蘭內(nèi)酯A和金栗蘭內(nèi)酯B是從不同植物中分離得到的天然產(chǎn)物，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下表所示。研究表明，益智仁萜酮A、益智仁萜酮B、旋覆花佛術(shù)內(nèi)酯、氧代大花旋覆花內(nèi)酯、環(huán)醚大花旋覆花內(nèi)酯、金栗蘭內(nèi)酯A和金栗蘭內(nèi)酯B具有多種藥理作用。

目前，未見益智仁萜酮A、益智仁萜酮B、旋覆花佛術(shù)內(nèi)酯、氧代大花旋覆花內(nèi)酯、環(huán)醚大花旋覆花內(nèi)酯、金栗蘭內(nèi)酯A和金栗蘭內(nèi)酯B用于降低紫杉醇神經(jīng)毒性的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供益智仁萜酮A、益智仁萜酮B、旋覆花佛術(shù)內(nèi)酯、氧代大花旋覆花內(nèi)酯、環(huán)醚大花旋覆花內(nèi)酯、金栗蘭內(nèi)酯A、金栗蘭內(nèi)酯B在制備降低紫杉醇神經(jīng)毒性的藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的上述目的是通過下面的技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)的：

一種如下化學(xué)結(jié)構(gòu)的益智仁萜酮A或益智仁萜酮B：

益智仁萜酮A或益智仁萜酮B用于制備降低紫杉醇神經(jīng)毒性的藥物的用途。

一種如下化學(xué)結(jié)構(gòu)的旋覆花佛術(shù)內(nèi)酯：

旋覆花佛術(shù)內(nèi)酯用于制備降低紫杉醇神經(jīng)毒性的藥物的用途。

一種如下化學(xué)結(jié)構(gòu)的氧代大花旋覆花內(nèi)酯：

氧代大花旋覆花內(nèi)酯用于制備降低紫杉醇神經(jīng)毒性的藥物的用途。

一種如下化學(xué)結(jié)構(gòu)的環(huán)醚大花旋覆花內(nèi)酯：

環(huán)醚大花旋覆花內(nèi)酯用于制備降低紫杉醇神經(jīng)毒性的藥物的用途。