[發明專利]一種重氮類衍生物及其在癌癥治療中的應用

在審

• 申請號: 201810560082.3
• 申請日: 2018-06-03
• 公開（公告）號: CN108570024A
• 公開（公告）日: 2018-09-25
• 發明（設計）人: 劉思良
• 申請（專利權）人: 劉思良
• 主分類號: C07D307/68
• 分類號: C07D307/68;A61P35/00;A61P35/02
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• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種重氮類衍生物式Ⅰ及其在癌癥治療中的應用，其中：R₁、R₂、R₃、R₄各自獨立的選自H、Br或CH₃。體外藥理實驗證實本發明重氮類衍生物式Ⅰ具有Raf?1激酶的抑制活性，可以抑制A498、HT?29、COLO?205活性。與Raf激酶抑制劑有關的癌癥可以是黑色素瘤、肝癌、腎癌、急性白血病、非小細胞肺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、結腸直腸癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生異常綜合癥、食管癌、胃癌或間皮瘤等。

技術領域

本發明屬于化學醫藥領域，涉及一種重氮類衍生物式Ⅰ及其在癌癥治療中的應用。

背景技術

隨著分子生物學技術的發展，以Raf-1為靶點的腫瘤治療逐漸受到人們的關注和認可。由于Raf-1激酶在信號通路的調節以及許多復雜的病理生理現象調控方面發揮重要作用，其在腫瘤治療方面亦發揮著重要作用，以Raf-1為靶點的治療研究已經在臨床前期和不同臨床試驗中應用，并且與傳統的化療方法相比具有毒性小且特異性強的特點，因此以Raf-1為靶點的治療有相當大的應用前景。研究表明，在大部分真核細胞中存在有Ras/Raf/MEK/ERK信號通路，隨著人們對Ras/Raf/MEK/ERK信號轉導通路的研究，以Raf-1為靶點的腫瘤治療前景將逐漸擴展。從臨床研究進入臨床治療，為以后的腫瘤治療提供更多的手段與方法。

索拉非尼(Sorafenib，BAY43-9006)是第一個通過臨床試驗的Raf抑制劑。臨床前試驗顯示，在腫瘤細胞株以及Ras激酶依賴型腫瘤的異種移植模型中，索拉非尼能顯著抑制Raf-1和B-Raf的活性。進一步研究表明，索拉非尼可以用于治療晚期腎細胞癌(renal cellcarcinoma，RCC)以及原發性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)。然而，索拉非尼單體或聯合用藥對于黑色素瘤尤其是攜帶B-Raf突變的惡性黑色素瘤的臨床治療效果不是很理想。索拉非尼作為一種特異性的Raf-1激酶抑制劑被研發，盡管其對突變的B-Raf不能充分抑制，但它對血管內皮生長因子(vascularendothelial growth factor，VEGF)和血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor，PDGF)受體激酶具有高度抑制效應。

發明內容

本發明公開了一種重氮類衍生物式Ⅰ，其結構為：

其中：R₁、R₂、R₃、R₄各自獨立的選自H、Br或CH₃。進一步地，R₁、R₄各自獨立的選自H或CH₃，R₂、R₃各自獨立的選自H或Br。本發明還涉及所述重氮類衍生物式Ⅰ的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。

進一步地，一些優選的方案中所述重氮類衍生物式Ⅰ為

本發明的另一目的公開了所述的重氮類衍生物式Ⅰ的合成路線為：

具體合成方法為：

1)合適的溫度下，化合物1與4-(二乙基氨基)苯基胺(化合物2)發生縮合反應生成N-(4-(二乙基氨基)苯基)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺(化合物3)；

2)化合物3在Pd-C催化劑作為催化劑的作用下發生還原反應，經過柱色譜分離生成5-氨基-N-(4-(二乙基氨基)苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物4)；

3)化合物4與NaNO₂/HCl反應制得重氮鹽5-((4-(二乙基氨基)苯基)氨基甲酰基)呋喃-2-重氮鹽(化合物5)；