[發(fā)明專利]用作光敏劑的近紅外吸收卟啉化合物及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810559084.0
• 申請日: 2018-06-01
• 公開（公告）號: CN108715591B
• 公開（公告）日: 2021-04-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張偉安;薛煜東;沈永嘉;吳健;劉智勇;姜芳
• 申請（專利權(quán)）人: 華東理工大學
• 主分類號: C07D487/22
• 分類號: C07D487/22;C08G65/333;C08B37/16
• 代理公司: 上海翼勝專利商標事務(wù)所(普通合伙) 31218
• 代理人: 翟羽

本發(fā)明提供一種化合物，或其金屬配合物，以式(I)所示。本發(fā)明所述的化合物可以用作卟啉光敏劑，以合成的四苯基卟啉為母體，通過還原加氫的方法來改變其吸收波長。此外，本發(fā)明所述化合物還通過引入聚乙二醇(PEG)和環(huán)糊精來改善卟啉化合物的親水性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一類用作光敏劑的近紅外吸收卟啉化合物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

癌癥是影響人類健康的主要疾病之一，每年都有數(shù)百萬人死于癌癥。至今為止，化療和放療依然是除手術(shù)外最重要的治療手段，但它們在殺傷腫瘤細胞的同時，對人體造成嚴重的毒副作用，而且藥物的劑量限制性毒性導(dǎo)致藥效更不明顯。

近年來，光動力療法(Photodynamic therapy，PDT)也逐漸成為臨床診斷和治療癌癥的重要的手段之一。與治療癌癥的其它傳統(tǒng)療法(如手術(shù)、化療和放療等方法)相比，光動力療法具有特定的選擇性和對人體侵襲性小等不可替代的優(yōu)點，使其已成為癌癥治療的新興手段。

光動力療法是利用光動力效應(yīng)進行疾病診斷和治療的一種新技術(shù)。其基本要素是光敏劑、氧和光源(常用激光)。它是采用適當波長的光源照射使組織吸收的光敏劑受到激發(fā)，而激發(fā)態(tài)的光敏劑又把能量傳遞給周圍的氧，生成活性極強的活性氧(ROS)。活性氧可以破壞腫瘤細胞，并通過誘導(dǎo)腫瘤血管停滯，促使惡性腫瘤組織發(fā)生壞死，進而達到治療腫瘤的目的。

由于光敏劑只會對特定類型和波長的光響應(yīng)產(chǎn)生細胞毒性，因此，光動力療法具有相對能夠選擇性地殺傷局部原發(fā)和復(fù)發(fā)的腫瘤細胞，對健康組織基本沒有損害或損害較小，毒副反應(yīng)少等特點，故對年老體弱，不能手術(shù)或需靜脈化療的患者尤為適宜，尤其是對于那些用傳統(tǒng)治療方法無效或危險的晚期腫瘤患者，光動力療法不失為一種理想的方法。因此，光動力療法的發(fā)展可能給未來的癌癥治療帶來新的機遇。

在光動力治療的過程中，光敏劑作為能量的載體、反應(yīng)的橋梁在光動力療法中至關(guān)重要的決定性因素。光敏劑的種類、毒性、敏化效率、以及它在靶部位的選擇性定位和聚集，都對光動力療法產(chǎn)生重要的影響。根據(jù)光療本身的要求，理想的光敏劑藥物應(yīng)當具有以下特點： (1)在紅光區(qū)(600—900nm)有強的吸收；(2)三重態(tài)量子產(chǎn)率高；(3)在氧的存在下，激發(fā)的三重態(tài)的光敏劑可通過光敏反應(yīng)產(chǎn)生活性氧，尤其是單重態(tài)氧；(4)選擇性高；(5) 毒性高而暗毒性低；(6)能從正常組織中快速清除等。

目前臨床正在使用或處于研究階段的光敏劑，包括卟啉類、酞菁類、富勒烯類、氟硼二吡咯類、酚噻嗪類、亞甲基藍和金屬氧化物類等。其中，卟啉及其衍生物因具有大π鍵共軛環(huán)、在可見光的紅區(qū)有強吸收、光穿透能力較強、單重態(tài)氧的量子產(chǎn)率高等特點，具備了最好的PDT藥物應(yīng)具備的條件，是最早、最廣泛地被應(yīng)用于腫瘤治療的光敏劑。

在過去研究和臨床使用中，卟啉及其衍生物被廣泛地用作光敏劑，用于臨床診斷和治療惡性腫瘤，尤其血卟啉和光敏素。卟啉類光敏劑不僅以其獨特的生物活性存在于自然界，而且因其結(jié)構(gòu)具有奇異的性能，與癌細胞有特殊的親和力，在醫(yī)學研究中可做為檢測癌癥的光敏劑和抗癌藥物。隨著人們對卟啉類物質(zhì)研究的不斷深入，以卟啉類光敏劑為核心的光動力療法也逐漸成為繼手術(shù)、放療和化療之外的第四種成熟的癌癥治療方法。近年來，隨著人們對卟啉類物質(zhì)研究的不斷深入，利用卟啉獨特的結(jié)構(gòu)和性能為核心進行功能分子的設(shè)計、合成及應(yīng)用的研究，受到了化學、生物學、醫(yī)學等領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。

除氧外，激發(fā)光的組織穿透深度是光動力治療的另一個關(guān)鍵參數(shù)。光動力治療的可達深度依賴于激發(fā)光的穿透深度，它高度依賴于組織的吸收和散射特性。由于光的穿透深度在不同的組織中有很大的不同。相比之下的穿透深度和大多數(shù)組織中光的波長有關(guān)。

然而，在傳統(tǒng)的光動力治療中，光敏劑通常被短波長光所激發(fā)，因此，它的組織穿透能力較差，成為治療深層腫瘤的致命弱點。