[發明專利]抗腫瘤的新化合物及其用途

有效

• 申請號: 201810558111.2
• 申請日: 2018-06-01
• 公開（公告）號: CN110551038B
• 公開（公告）日: 2023-09-12
• 發明（設計）人: 劉力
• 申請（專利權）人: 劉力
• 主分類號: C07C221/00
• 分類號: C07C221/00;C07C225/36;A61K31/136;A61K45/06;A61P35/00;A61P29/00;A61P25/28;A61P35/02
• 代理公司: 武漢華強專利代理事務所(普通合伙) 42237
• 代理人: 陶靜;溫珊姍

本發明的鹽酸米托蒽醌ν型、ω型化合物，更易于制備，更利于降低能耗，具有較少的吸濕性、更好的存儲穩定性等，適用于制備惡性淋巴瘤、乳腺癌、急性白血病、肺癌、黑色素瘤、軟組織肉瘤、多發性骨髓瘤、復發性視神經脊髓炎、多發性硬化癥等的治療或預防的藥物中的應用。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體地說是提供抗腫瘤藥物鹽酸米托蒽醌的更易制備或穩定性更好的新分子式和新分子結構的化合物以及其藥物組合物。

背景技術

鹽酸米托蒽醌(Mitoxantrone?Dihydrochloride，CAS?Registry?Number:70476-82-3)的分子式為C₂₂H₂₈N₄O₆·2HCl，M＝517.41，化學名稱為：1,4-二羥基-5，8-雙[[2-[(2-羥乙基)氨基]乙基]氨基]-9，10-蒽醌二鹽酸鹽，與阿霉素相比，該藥具有與阿霉素相當或略高的抗腫瘤活性，但心臟毒性、胃腸道反應、脫發等副作用較低,易為病人耐受,從而引起了廣泛的注意。主要用于惡性淋巴瘤、乳腺癌和急性白血病等，也用于肺癌、黑色素瘤、軟組織肉瘤、多發性骨髓瘤、肝癌、大腸癌、腎癌、前列腺癌、子宮內膜癌、睪丸腫瘤、卵巢癌和頭頸部癌、復發性視神經脊髓炎、多發性硬化癥。米托蒽醌可降低進展型多發性硬化患者疾病殘疾進展及減少復發,療效明顯,副作用小,安全可靠。將鹽酸米托蒽醌溶于50ml以上的氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液中滴注，時間不少于30分鐘。靜脈滴注：單用本品，按體表面積一次12～14mg/m²，每3～4周一次；或按體表面積一次4～8mg/m²，一日1次，連用3～5天，間隔2～3周。聯合用藥，按體表面積一次5～10mg/m²。一些公開文獻報道鹽酸米托蒽醌合成、分析、脂質體制劑、藥理毒理臨床、聯合給藥等(文獻1、戴德銀，米托蒽醌的藥理及臨床應用[J].國外醫藥(抗生素分冊),1994(4):303-304+272；文獻2、Ellis?JA,Cooke?J,Singh-Moon?RP,etc,Safety,feasibility,and?optimization?of?intra-arterialmitoxantrone?delivery?to?gliomas.J?Neurooncol.2016,130(3):449-454；文獻3、Evison?BJ,Sleebs?BE,Watson?KG,etc,Mitoxantrone,More?than?Just?AnotherTopoisomerase?II?Poison.Med?Res?Rev.2016,36(2):248-99；文獻4、胡慧,宗珍,汪美芳,等.鹽酸米托蒽醌合成工藝的研究[J].內蒙古中醫藥,2013,32(9):117+140；文獻5、BWeinstockguttman,M?Ramanathan,N?Lincoff，Study?of?mitoxantrone?for?thetreatment?of?recurrent?neuromyelitis?optica(Devic?disease).Arch?Neurol,2006,63(7):957-963；文獻6、彭海民,唐曉玲,陳建祥.米托蒽醌和阿霉素為主的聯合方案治療非何杰金淋巴瘤95例療效分析[J].實用中西醫結合臨床,2005(4):34-35；文獻7、陳紀偉,邱蔚六,何榮根,林國礎.維拉帕米增強米托蒽醌對腺樣囊性癌抑癌效應的實驗研究[J].中華口腔醫學雜志,1994(5):262-265+319；文獻8、Bernitsas?E,Mikol?D.D,袁海峰.利用右雷佐生抑制多發性硬化癥患者米托蒽醌治療的心臟毒性[J].世界核心醫學期刊文摘(神經病學分冊),2006(05):10；文獻9、新型米托蒽醌脂質體聯合化療藥物在抗腫瘤治療中的應用,中國專利CN:105287383A；文獻10、一種米托蒽醌雌激素靶向PEG修飾脂質體及其應用，中國專利CN?104971044；文獻11、一種多藥耐藥腫瘤細胞模型的構建方法,z中國專利申請號：201510313859.2；文獻12、米托蒽醌納米磷酸氫鈣制劑及其制備方法,CN:102579355；文獻13、一種米托蒽醌納米靶向緩釋長循環脂質體及制備方法，CN:101773471；文獻14、原人參萜二醇和原人參萜三醇及其作為協同抗癌劑的應用，CN:1571673；文獻15、癌癥的治療與預防轉移,CN：1151118；)文獻16、袁斌,李生茂,舒波.確認鹽酸米托蒽醌含量和相關物質高效液相色譜檢測方法[J].廣東化工,2015,42(16):199-200；文獻17、具有淋巴靶向功能的生物自組裝納米晶注射劑及制備方法,CN：107149592A；文獻18、米托蒽醌脂質體組合藥物及其大工業化生產工藝和用途,CN：104324001；文獻19、無巖藻糖基化CD20抗體與氟達拉濱和/或米托蒽醌的聯合療法,CN：102470172A；文獻20、一種應用miR-487a逆轉乳腺癌耐藥的方法,CN：103263676A；文獻21、米托蒽醌或鹽酸米托蒽醌脂質體及其制備方法,CN：1915220；文獻22、一種抗腫瘤化療藥物組合物及其應用,CN：101002764；文獻23、一種新型抗腫瘤藥物及其制備方法,CN：101091698；文獻24、Frau?J,Coghe?G,Casanova?P,etc.Pregnancy?planning?and?outcomes?in?patients?with?multiple?sclerosis?aftermitoxantrone?therapy:a?monocentre?assessment.Eur?J?Neurol.2018.doi:10.1111/ene.13650；文獻25、DeAngelo?DJ,Brunner?AM,Werner?L,etc.A?phase?I?study?oflenalidomide?plus?chemotherapy?with?mitoxantrone,etoposide,and?cytarabine?forthe?reinduction?of?patients?with?acute?myeloid?leukemia.Am?J?Hematol.2018；93(2):254-261.)。