[發明專利]艾沙康唑硫酸酯及其中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201810556670.X
• 申請日: 2018-06-01
• 公開（公告）號: CN110551064B
• 公開（公告）日: 2021-01-01
• 發明（設計）人: 崔東冬;劉保全;張玉良
• 申請（專利權）人: 重慶世森醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D213/75
• 分類號: C07D213/75;C07D417/14
• 代理公司: 北京知元同創知識產權代理事務所(普通合伙) 11535
• 代理人: 田芳;黃海麗

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種艾沙康唑硫酸酯及其中間體的制備方法。發明所述艾沙康唑硫酸酯制備包含化合物C2及化合物A4的制備過程。因此其制備過程效率更高，無需柱層析純化。且本發明使用化合物A4進行脫保護和離子交換時，僅需通過簡單的純化步驟，例如直接重結晶純化、過濾、干燥即得固體。因此，本發明的制備方法與現有技術相比，產物純度高，合成效率更好。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種艾沙康唑硫酸酯及其中間體的制備方法。

背景技術

2015年3月6日，美國食品和藥品監管局(FDA)批準Cresemba(艾沙康唑硫酸酯)，一種新抗真菌產品用于治療侵襲性曲霉菌病[aspergillosis]和侵襲性毛霉菌病[mucormycosis]，罕見但嚴重感染。艾沙康唑是廣譜、水溶性唑類抗真菌藥，在美國被指定為合格感染病產品(QIDP)資格。該藥擁有用于治療中至重度腎功能不全患者侵襲性真菌感染的快速審批資格，以及治療侵襲性曲霉病和接合菌病的孤兒藥資格。

艾沙康唑硫酸酯的制備工藝包括如下兩個關鍵中間體C2和A4-1的制備，

其中，現有工藝中中間體C2一般采用如下方法進行制備：將化合物C1與1-氯乙基氯甲酸酯在N,N-二異丙基乙胺的存在下進行反應，得到化合物C2。反應式如下所示，

中間體A4-1的制備過程中，化合物A3與C2反應得到A4-1需要在45-55℃的條件下進行。由于原料C2及A4-1產物熱穩定較差，高溫加熱會導致該步反應雜質過多。另外，現有技術該步反應中，三氮唑成鹽所用的反應物均為碘化物，例如碘化鉀或碘化鈉，而碘化物在較高溫度下使得化合物C2化學鍵易斷裂，產生的雜質較多，因而需要將此步驟得到的化合物A4-1使用柱層析等方法分離純化才能用于下一步反應。

另外現有工藝制備艾沙康唑硫酸酯終產品時，例如將上述化合物A4-1進行脫保護基并經過離子交換得到終產物時，通常需要冷凍干燥，過程繁瑣，耗時耗力，而且最終產物純度不高。

綜上所述，現有艾沙康唑硫酸酯的制備方法存在多種問題，為了提高其生產效率、終產物的收率及純度，有必要對其制備方法進行改進。

發明內容

為了解決上述技術問題，本發明提供如下技術方案。

一種艾沙康唑硫酸酯的制備方法，其包括如下所示化合物C2的制備方法，將化合物C1與1-氯乙基氯甲酸酯在堿金屬碳酸鹽的存在下反應得到化合物C2，

根據本發明，所述堿金屬碳酸鹽選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰中的一種、兩種或三種，優選碳酸鈉。

根據本發明，所述反應的溫度為-5～30℃，優選為-5～15℃，還優選為0～5℃。

根據本發明，所述化合物C1、1-氯乙基氯甲酸酯及堿金屬碳酸鹽的摩爾比為1:(1～2):(1～4)，優選為1:(1～1.5):(2.5～3)。

根據本發明，所述反應完成后，將反應液過濾，濾液加NaHCO₃水溶液，在低溫下猝滅，分取有機相，洗滌、濃縮得產物。優選所述低溫是冰水浴。

本發明上述艾沙康唑硫酸酯的制備方法，還包括下式所示化合物A4的制備方法，將上述化合物C2與A3在堿金屬溴化物的存在下反應得到化合物A4，

優選地，所述制備A4的反應在堿金屬溴化物與四丁基溴化銨的存在下反應。

根據本發明，所述反應的溫度為10～35℃，優選為20～30℃，還優選為25～30℃。