[發(fā)明專(zhuān)利]一種雷替曲塞的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810555795.0
• 申請(qǐng)日: 2018-06-01
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN110551114A
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-12-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 賀紹杰;宋偉;仲兆柏;蘇旭
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 連云港潤(rùn)眾制藥有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D409/12
• 分類(lèi)號(hào): C07D409/12;C07D333/38
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

1.一種式I化合物的制備方法，包括以下步驟：

1)式II化合物與酰基化試劑反應(yīng)，得到式III化合物；

2)式III化合物在有機(jī)溶劑和無(wú)機(jī)堿的存在下，與碘甲烷在加熱下反應(yīng)，得到式IV化合物；

3)脫除式IV化合物的氨基保護(hù)基，得到式V化合物；

4)在有機(jī)溶劑和堿的存在下，在加熱下，式V化合物和6-溴甲基-3,4-二氫-2-甲基喹唑啉-4-酮反應(yīng)，得到式VI化合物；

5)脫除式VI化合物的保護(hù)基R₁，得到雷替曲塞(式I化合物)；

其中，R₁獨(dú)立地選自直鏈或者支鏈的C_1-4烷基；R₂選自未取代的直鏈或者支鏈的C_1-4烷基，或者被鹵素取代的直鏈或者支鏈的C_1-4烷基。

2.權(quán)利要求1所述的制備方法，其中R₁獨(dú)立地選自甲基、乙基、異丙基、正丙基、叔丁基，優(yōu)選為乙基。

3.權(quán)利要求1所述的制備方法，其中R₂選自甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、三氟甲基，優(yōu)選為甲基。

4.權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟1)所述的酰基化試劑為乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、乙酰氯、丙酰氯，優(yōu)選為乙酸酐。

5.權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟2)所述的溶劑為非質(zhì)子溶劑，優(yōu)選為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、甲苯，進(jìn)一步優(yōu)選為N,N-二甲基甲酰胺。

6.權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟2)所述的無(wú)機(jī)堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰、銫碳酸氫鹽、氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鉀、鈉、鋰、鉀的醇鹽，叔丁醇鈉、醋酸鈉和氫化鈉，優(yōu)選為碳酸鈉。

7.權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟2)所述的反應(yīng)溫度為70～90℃，優(yōu)選為80℃。

8.權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟2)中式III化合物與碘甲烷的摩爾比為1:0.9～1.2，優(yōu)選為1:1.1。

9.式IIIa化合物，具有如下結(jié)構(gòu)：

10.式IVa化合物，具有如下結(jié)構(gòu)：