[發(fā)明專利]基于腸道MCT1載體蛋白設(shè)計(jì)的前藥及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810552820.X
• 申請(qǐng)日: 2018-05-31
• 公開（公告）號(hào): CN108610384B
• 公開（公告）日: 2022-02-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫進(jìn);何仲貴;王剛
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 沈陽(yáng)藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): C07H1/00
• 分類號(hào): C07H1/00;C07H19/073;A61K31/7068;A61K47/54;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽(yáng)飛揚(yáng)靈睿知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 21255
• 代理人: 靳玲

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及基于腸道MCT1載體蛋白設(shè)計(jì)的前藥及其制備方法，具體涉及以腸道單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1(Mono?carboxylate transporter 1,MCT1)為靶點(diǎn)的短鏈脂肪酸類似物制備方法，包括乙酸、乳酸和丙酮酸類似物修飾的含有羥基或氨基抗腫瘤藥物的前藥結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)合成。本發(fā)明提供的一系列前藥，可提高或改善藥物的口服生物利用度和調(diào)整前藥的釋放速度。所涉及的通式(I)或(II)所示的衍生物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥結(jié)構(gòu)如下，其中X、Y、n、Drug具有在說明書和權(quán)利要求書中給出的定義。

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及基于腸道MCT1載體蛋白設(shè)計(jì)的前藥，具體涉及以MCT1為靶點(diǎn)的載體前藥及其制備和應(yīng)用。

背景技術(shù):

靜脈化療是癌癥治療的主要手段之一，卻引起了感染、血栓和組織壞死等問題。與之相比，口服化療安全方便，又能與藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)相適應(yīng)而增進(jìn)療效，同時(shí)還可提高病人的生活質(zhì)量，如已經(jīng)成功上市的口服化療藥卡培他濱(J.Gastrointest.Oncol.,2017,8(6):945-952)和拓?fù)涮婵?OncoTargets Ther.,2017,8(14):23851-23861)。但是，口服生物利用度低且個(gè)體差異大往往制約了大多數(shù)口服抗腫瘤藥物的開發(fā)。藥物口服生物利用度受多種因素影響，如膜滲透性、水溶性、胃腸道毒性和外排轉(zhuǎn)運(yùn)等，正是這些限定因素導(dǎo)致口服化療藥的開發(fā)面臨著巨大的挑戰(zhàn)。

在口服抗腫瘤藥物的研究中結(jié)合前藥原理，對(duì)已上市的抗腫瘤藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，改善藥物的水溶性、膜滲透性以及副作用，是近年來口服化療藥物研究的熱點(diǎn)。對(duì)于低膜滲透性的抗腫瘤藥物，經(jīng)典策略是在其結(jié)構(gòu)上引入脂溶性基團(tuán)，但是，親脂化前藥可能忽視了前藥變差的水溶性，進(jìn)而不利于藥物的口服吸收。另外，p-糖蛋白(p-glycoprotein,P-gp)識(shí)別高脂溶性的藥物(Neurotherapeutics,2005,2(1):86-98)，而親脂化前藥策略在一定程度上可能增加抗腫瘤藥物的外排，降低藥物的口服吸收。除了簡(jiǎn)單的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，藥物還可以通過腸道上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)體來實(shí)現(xiàn)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。目前研究已揭示腸上皮細(xì)胞黏膜上表達(dá)著豐富的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體，如寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)體1(oligopeptide transporter 1,PEPT1)、新型有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(novel organic cation transporter 2,OCTN2)和單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1(monocarboxylate transporter 1,MCT-1)等(口服藥物吸收與轉(zhuǎn)運(yùn)，人民衛(wèi)生出版社，2006)，按照其底物結(jié)構(gòu)要求在母藥結(jié)構(gòu)上連接特定基團(tuán)，使之在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)被轉(zhuǎn)運(yùn)體所識(shí)別，以提高其膜滲透性，如我們以腸PEPT1為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)了阿糖胞苷纈氨酸酯前藥用于治療白血病，目前已經(jīng)進(jìn)入一期臨床研究階段。另外，我們?cè)谘芯磕c道OCTN2轉(zhuǎn)運(yùn)體為靶點(diǎn)的吉西他濱小分子載體前藥時(shí)，發(fā)現(xiàn)母藥與轉(zhuǎn)運(yùn)體識(shí)別基團(tuán)之間的親脂性連接橋能調(diào)節(jié)前藥與轉(zhuǎn)運(yùn)體之間的親和性，進(jìn)而提高口服生物利用度。然而，以酰胺鍵為連接橋的小分子前藥釋藥緩慢，一定程度上限制了吉西他濱的口服生物利用度和藥效。大多數(shù)酰胺前藥是經(jīng)代謝酶激活而釋放母藥的，但激活效率較低。而且，種屬和個(gè)體差異等因素也會(huì)影響酶的活性和表達(dá)，導(dǎo)致前藥釋藥行為在不同動(dòng)物間不一致，影響藥物的生物利用度、吸收速度、分布、排泄和代謝等行為。而化學(xué)激活只與物理化學(xué)因素(生理pH值、溫度以及取代基的空間位阻等)有關(guān)，不受種屬、年齡及個(gè)體差異等因素影響，因此基于化學(xué)激活設(shè)計(jì)的前藥更有優(yōu)勢(shì)。目前，基于化學(xué)激活的釋藥行為在前藥設(shè)計(jì)中的報(bào)道應(yīng)用逐漸增多，如Karin Fredholt教授將二元脂肪酸連接橋應(yīng)用到了對(duì)乙酰氨基酚前藥中，結(jié)果表明，在生理?xiàng)l件下(pH7.4和37℃)，前藥分子通過化學(xué)激活能快速釋放母藥(Int.J.Pharm.1995,123,209-216)。然而，關(guān)于連接橋結(jié)構(gòu)優(yōu)化和釋藥速度的關(guān)系缺少進(jìn)一步的報(bào)道。因此，如果將化學(xué)激活連接橋應(yīng)用到酰胺前藥中，通過優(yōu)化連接橋的結(jié)構(gòu)來調(diào)整前藥的釋藥速度，顯得非常有意義。