[發明專利]一種酯類衍生物及其在防治心腦血管疾病中的應用

在審

• 申請號: 201810551984.0
• 申請日: 2018-05-31
• 公開（公告）號: CN108558847A
• 公開（公告）日: 2018-09-21
• 發明（設計）人: 馬文軍
• 申請（專利權）人: 馬文軍
• 主分類號: C07D409/04
• 分類號: C07D409/04;A61K31/4025;A61P9/00;A61P9/04;A61P9/10;A61P9/14
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本發明公開了一種酯類衍生物及其在防治心腦血管疾病中的應用，其中：R₁、R₂、R₃各自獨立的選自H、F或CH₃。體外LCAT激活實驗說明本發明化合物具有LCAT激活作用，體內藥效實驗說明本發明化合物能夠提高HDL水平，推斷本發明化合物可以用于預防或治療腦血管疾病、冠心病、動脈硬化、動脈硬化性心臟病、周圍性血管疾病、血脂障礙、低HDL膽固醇血癥、高LDL膽固醇血癥等。

技術領域

本發明屬于化學醫藥領域，涉及一種酯類衍生物及其在防治心腦血管疾病中的應用。

背景技術

心腦血管疾病(cardiovascular and cerebrovascular diseases，CCVd)是心臟血管和腦血管疾病的統稱，泛指由于高脂血癥、血液黏稠、動脈粥樣硬化、高血壓等所導致的心臟、大腦及全身組織發生的缺血性或出血性疾病。流行病學研究表明冠心病(CoronaryHeart Disease，CHD)的發病率呈逐漸升高趨勢，嚴重影響人群健康，已成為威脅人類健康的一大殺手，越來越多的人因CHD而致殘致死。

卵磷脂膽固醇脂酰基轉移酶(lecithin-cholesterolacyltransferase，LCAT)由肝合成釋放入血液，以游離或與脂蛋白結合的形式存在，是一種在血漿中起催化作用的酶，其作用是將HDL的卵磷脂的C2位不飽和脂肪酸轉移給游離膽固醇，生成溶血卵磷脂和膽固醇酯。血漿膽固醇幾乎70％-80％是膽固醇酯，均是LCAT催化生成所致。LCAT常與HDL結合在一起，在HDL顆粒表面活性很高并起催化作用，對VLDL和LDL的顆粒幾乎不起作用。LCAT在人類血漿膽固醇代謝及HDL代謝中扮演著重要角色，對于心臟血管和腦血管疾病防治具有重要意義。

發明內容

本發明公開了一種酯類衍生物式Ⅰ，其結構為：

其中：R₁、R₂、R₃各自獨立的選自H、F或CH₃。本發明還涉及所述酯類衍生物式Ⅰ的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。

進一步地，一些優選的方案中所述酯類衍生物式Ⅰ為

本發明的另一目的公開了所述的酯類衍生物式Ⅰ的合成路線為：

具體合成方法為：

1)化合物1與環戊酮在強堿性條件下發生反應生成4-(環戊-1-烯-1-基)-1H-吡咯-2-甲酸(化合物2)；

2)化合物2在Pd(OH)₂/C作為催化劑、1:1的THF-MeOH作為溶劑的作用下發生氫化反應，生成4-環戊基-1H-吡咯-2-甲酸(化合物3)；

3)化合物3中的羧基在亞硫酰氯、乙醇的作用下發生酯化反應，生成4-環戊基-1H-吡咯-2-甲酸-(4-甲基環己基)酯(化合物4)；

4)化合物4在溴化試劑的作用下發生取代反應生成5-溴-4-環戊基-1H-吡咯-2-甲酸-(4-甲基環己基)酯(化合物5)；

5)在堿性條件下，化合物5與相對應的硼酸發生反應，生成最終產物。

進一步地，所述步驟1)中的強堿可以是堿金屬氫氧化物、堿金屬醇鹽或者堿金屬在溶劑中的氫化物，優選堿金屬醇鹽，最優選甲醇鈉。

進一步地，所述步驟4)中合適的溴化試劑包括元素溴，N-溴代琥珀酰亞胺，三溴化吡啶，二溴乙內酰脲和相應的碘代衍生物，優選三溴化吡啶。

進一步地，所述步驟5)中的堿可以是碳酸鈉，碳酸鉀或者醋酸鉀等，優選碳酸鈉。