[發(fā)明專利]一種酯類衍生物及其在防治心腦血管疾病中的應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810549874.0
• 申請日: 2018-05-31
• 公開（公告）號: CN108530334A
• 公開（公告）日: 2018-09-14
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 馬文軍
• 申請（專利權(quán)）人: 馬文軍
• 主分類號: C07D207/34
• 分類號: C07D207/34;A61P9/00;A61P9/10;A61P9/04;A61P3/06
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本發(fā)明公開了一種酯類衍生物及其在防治心腦血管疾病中的應(yīng)用，其中：R₁、R₂、R₃、R₄各自獨立的選自H、F或CH₃。體外LCAT激活實驗說明本發(fā)明化合物具有LCAT激活作用，體內(nèi)藥效實驗說明本發(fā)明化合物能夠提高HDL水平，推斷本發(fā)明化合物可以用于預(yù)防或治療腦血管疾病、冠心病、動脈硬化、動脈硬化性心臟病、周圍性血管疾病、血脂障礙、低HDL膽固醇血癥、高LDL膽固醇血癥等。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種酯類衍生物及其在防治心腦血管疾病中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

心腦血管疾病(cardiovascular and cerebrovascular diseases，CCVd)是心臟血管和腦血管疾病的統(tǒng)稱，泛指由于高脂血癥、血液黏稠、動脈粥樣硬化、高血壓等所導(dǎo)致的心臟、大腦及全身組織發(fā)生的缺血性或出血性疾病。流行病學(xué)研究表明冠心病(CoronaryHeart Disease，CHD)的發(fā)病率呈逐漸升高趨勢，嚴重影響人群健康，已成為威脅人類健康的一大殺手，越來越多的人因CHD而致殘致死。

卵磷脂膽固醇脂酰基轉(zhuǎn)移酶(lecithin-cholesterolacyltransferase，LCAT)由肝合成釋放入血液，以游離或與脂蛋白結(jié)合的形式存在，是一種在血漿中起催化作用的酶，其作用是將HDL的卵磷脂的C2位不飽和脂肪酸轉(zhuǎn)移給游離膽固醇，生成溶血卵磷脂和膽固醇酯。血漿膽固醇幾乎70％-80％是膽固醇酯，均是LCAT催化生成所致。LCAT常與HDL結(jié)合在一起，在HDL顆粒表面活性很高并起催化作用，對VLDL和LDL的顆粒幾乎不起作用。LCAT在人類血漿膽固醇代謝及HDL代謝中扮演著重要角色，對于心臟血管和腦血管疾病防治具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開了一種酯類衍生物式Ⅰ，其結(jié)構(gòu)為：

其中：R₁、R₂、R₃、R₄各自獨立的選自H、F或CH₃。本發(fā)明還涉及所述酯類衍生物式Ⅰ的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。

進一步地，一些優(yōu)選的方案中所述酯類衍生物式Ⅰ為

本發(fā)明的另一目的公開了所述的酯類衍生物式Ⅰ的合成路線為：

具體合成方法為：

1)化合物1與環(huán)戊酮在強堿性條件下發(fā)生反應(yīng)生成4-(環(huán)戊-1-烯-1-基)-1H-吡咯-2-甲酸(化合物2)；

2)化合物2在Pd(OH)₂/C作為催化劑、1:1的THF-MeOH作為溶劑的作用下發(fā)生氫化反應(yīng)，生成4-環(huán)戊基-1H-吡咯-2-甲酸(化合物3)；

3)化合物3中的羧基在亞硫酰氯、乙醇的作用下發(fā)生酯化反應(yīng)，生成4-環(huán)戊基-1H-吡咯-2-甲酸-(4-甲基環(huán)己基)酯(化合物4)；

4)化合物4在溴化試劑的作用下發(fā)生取代反應(yīng)生成5-溴-4-環(huán)戊基-1H-吡咯-2-甲酸-(4-甲基環(huán)己基)酯(化合物5)；

5)在堿性條件下，化合物5與相對應(yīng)的硼酸發(fā)生反應(yīng)，生成最終產(chǎn)物。

進一步地，所述步驟1)中的強堿可以是堿金屬氫氧化物、堿金屬醇鹽或者堿金屬在溶劑中的氫化物，優(yōu)選堿金屬醇鹽，最優(yōu)選甲醇鈉。

進一步地，所述步驟4)中合適的溴化試劑包括元素溴，N-溴代琥珀酰亞胺，三溴化吡啶，二溴乙內(nèi)酰脲和相應(yīng)的碘代衍生物，優(yōu)選三溴化吡啶。

進一步地，所述步驟5)中的堿可以是碳酸鈉，碳酸鉀或者醋酸鉀等，優(yōu)選碳酸鈉。