[發明專利]增加氰基苯胺基取代喹唑啉類化合物的生物活性及其應用

在審

• 申請號: 201810546056.5
• 申請日: 2018-05-25
• 公開（公告）號: CN108727285A
• 公開（公告）日: 2018-11-02
• 發明（設計）人: 齊傳民;常進;許朋
• 申請（專利權）人: 北京師范大學
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94;C07D401/12;A61P35/00;A61P35/02;A61P37/06;A61P31/18;A61P17/00
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本發明涉及增加的生物活性的化合物，特別涉及到增加的抗胃癌、皮膚癌、食管癌、宮頸癌、卵巢癌、白血病、骨髓瘤、肝癌、喉癌、直腸癌、結腸癌、人退行性癌細胞、甲狀腺癌、胰腺癌、白血病、腎癌、黑色素瘤及其白癜風治療、皮炎治療、抗艾滋病、免疫抑制活性之類的藥物活性的化合物。具體來講本發明涉及到一種具有結構(Ⅰ)的氰基苯胺基取代喹唑啉類化合物，從而增加所述化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物的生物活性。

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及一類氰基苯胺基取代的喹唑啉化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、含有該化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物的增加生物活性及其在藥物中的應用。該類化合物或其藥學上可接受的鹽對多種實體腫瘤細胞增殖具有較好的抑制活性，未來有可能作為治療藥物得已應用。

背景技術

臨床上，惡性腫瘤是一類以細胞增殖失控和分化異常且極易發生轉移為特征的常見類疾病，其發病率及致死率均較高，成為嚴重威脅人類生命健康的重大疾病之一。手術治療、放療和化療是目前臨床治療惡性腫瘤的常用傳統方法，在臨床治療過程中，這些方法均具有一定的療效，但是其副作用較大，對病患傷害較大，使生存質量大幅下降。傳統的抗腫瘤藥物主要是細胞毒類藥物，其中大多數是非選擇性的，毒副作用大，易產生耐藥性。確切的特異性作用靶點的發現對于抗腫瘤藥物的研發至關重要，受體酪氨酸蛋白激酶在惡性腫瘤致病機理中具有極其重要的作用，具有特異性的PTK抑制劑作為抗腫瘤治療藥物的研究與開發是當前生物和藥物化學領域的熱點話題之一。

研究發現，實體瘤的發病率在惡性腫瘤中占絕大多數，其發生發展以及侵襲與轉移均與EGFR密切相關。以EGFR為藥物作用靶點，對惡性腫瘤進行靶向分子治療，可以提高臨床治療的特異性和選擇性，同時降低毒副作用，被公認為是治療惡性腫瘤的希望之星。EGFR是一種具有胞質區域的跨膜糖蛋白，屬于酪氨酸蛋白激酶受體家族，與細胞信號轉導密切相關，可以活化多個重要的下游信號級聯，影響細胞的生長、增殖和分化等一系列活動。臨床研究表明，EGFR廣泛分布于人體各組織的細胞膜上，在多種腫瘤細胞中均表達或高表達，包括乳腺癌、頭頸部癌、胃癌、結腸癌、食管癌、膀胱癌、腎癌、胰腺癌和卵巢癌等。EGFR的激活與惡性腫瘤的發生和生長密切相關，包括腫瘤細胞的增殖、細胞凋亡的抑制、細胞新生血管的生成和腫瘤細胞的浸潤與轉移等。目前，用于攻擊惡性腫瘤中EFGR的手段主要有兩種，其一為針對受體胞外配體結合區域，中和或阻止配體與受體的結合，從而阻斷下游信號轉導；其二為作用于受體胞內酪氨酸激酶區域的EGFR-TK抑制劑，該類抑制劑具有高效性和特異性，體內的抗腫瘤治療效果為其臨床研究鋪平了道路?；谀壳暗难芯砍晒M一步探尋和研究EGFR-TK的抑制劑將是未來有效抗腫瘤新藥研發的重要策略。

喹唑啉類化合物的藥物開發引人關注，我們近期研究發現氰基苯胺基喹唑啉類化合物具有一些新的生物活性和潛在應用價值，不僅具有較高的腫瘤治療活性，還有皮膚病的良好治療作用。

發明內容

本發明的目的在于提供氰基苯胺基喹唑啉類化合物用于某些抗癌治療藥物和治療白癜風皮膚病的藥物和臨床應用。

本發明公開了一種涉及如下結構(Ⅰ)的氰基苯胺基喹唑啉類化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、含有該化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物在藥物治療中的應用。

根據本發明提供的式(Ⅰ)所示喹唑啉類化合物：

其中：氰基(CN)為2-氰基，3-氰基，4-氰基；

其中：X為H，F，Cl，Br，CF₃

其中R為二甲氨基、二乙胺基、羥乙基甲氨基、二羥乙基氨基、芐基甲氨基、芐基羥乙基氨基、吡咯烷基、N-嗎啉基、哌啶基、4-甲基哌啶基、4-羥基哌啶基、4-羥甲基哌啶基、2-羥乙基哌啶基、4-乙氧羰基哌啶基、4-苯基哌啶基、四氫異喹啉基、4-二甲氨基哌啶基、4-哌啶基哌啶基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、4-羥乙基哌嗪基、4-吡啶基哌嗪基。