[發明專利]水溶性青蒿素衍生物-馬來酸氨乙基青蒿素（SM934）的治療用途

在審

• 申請號: 201810544036.4
• 申請日: 2018-05-30
• 公開（公告）號: CN110548024A
• 公開（公告）日: 2019-12-10
• 發明（設計）人: 白麗;左建平;徐濤;杜志威;張會敏;林澤民;侯俊杰;王友
• 申請（專利權）人: 中國科學技術大學
• 主分類號: A61K31/357
• 分類號: A61K31/357;A61P3/10;A61P3/04;A61P3/06;A61P5/50;A61P1/16;A61P29/00
• 代理公司: 11021 中科專利商標代理有限責任公司
• 代理人: 張國梁

本發明涉及水溶性青蒿素衍生物?馬來酸氨乙基青蒿素(SM934)的治療用途。本發明涉及馬來酸氨乙基青蒿素(SM934)治療慢性炎癥疾病和/或代謝疾病如括肥胖、脂肪肝和2型糖尿病的用途。本發明提供的水溶性青蒿素衍生物?馬來酸氨乙基青蒿素(SM934)顯著的降低血糖水平，抑制血糖不耐受和胰島素抵抗，并有效降低體重和脂肪肝的發生率。

技術領域

本發明涉及水溶性青蒿素衍生物的治療用途。具體而言，本發明涉及水溶性青蒿素衍生物-馬來酸氨乙基青蒿素(SM934)在治療肥胖、脂肪肝以及2型糖尿病等慢性炎癥相關疾病中的用途。

背景技術

肥胖會引起多種炎癥因子的大量產生并導致機體全身性的慢性炎癥。 NFκB等炎癥信號通路的激活和大量炎癥因子如TNFα、IL6、IL1β、IFNγ的產生都會導致胰島素抵抗，并進一步改變機體糖、脂代謝。肥胖的個體中，下丘腦，脂肪組織、肝臟、胰島、肌肉組織等都發現了免疫細胞的侵潤和炎癥因子的高表達。近年來的研究表明，這種組織慢性炎癥的發生是導致胰島素抵抗和2型糖尿病的重要因素。(Lumeng and Saltiel，2011； Shoelson etal.，2006)。脂肪組織炎癥的發生不僅會引起機體胰島素抵抗，也會抑制脂類儲存，引起脂肪酸在體內的重分布，進而導致胰島、肝臟等組織器官的脂聚集和炎癥發生及組織器官生理功能異常(Guilherme et a1.， 2008；Lumeng and Saltiel，2011)。脂肪組織中存在M1和M2兩類亞群的巨噬細胞，脂肪組織固有M2巨噬細胞有助于維持脂肪組織的代謝穩態，然而高脂飲食誘導脂肪組織M1巨噬細胞極化和招募進而引起脂肪組織慢性炎性的發生，導致血糖代謝的紊亂和胰島素抵抗。因此，組織代謝性炎癥的發生是導致2型糖尿病的重要因素。近年來，抑制炎癥的發生，靶向IL1β、 TNFα、IL6、NFκB、AMPK、mTOR、CCR2等通路的抗體類藥物和小分子類藥物被廣泛應用于臨床研究，其控制血糖的效果也展現了很好的應用前景。其中，靶向巨噬細胞促炎因子IL-1β的抗炎藥在治療2型糖尿病領域受到了很大關注。已經有研究表明，阻斷IL1β信號能明顯緩解2型糖尿病個體組織炎癥的發生和恢復其血糖耐受。

青蒿素及其衍生物具有很好免疫調節作用。水溶性青蒿素衍生物-馬來酸氨乙基青蒿素(SM934)參與對T細胞、B細胞的功能調控，已獲批用于狼瘡治療的臨床研究。

發明內容

發明人發現SM934能抑制巨噬細胞促炎因子IL-1β的產生，同時證實了 SM934具有非常好的抑制肥胖、抗糖尿病和緩解脂肪肝的效果。SM934有效治療肥胖、2型糖尿病和降低脂肪肝發生以及抑炎效果的確定，為肥胖、 2型糖尿病以及脂肪肝等多種代謝性疾病的治療提供新的治療方法。

在一些實施方案中，本發明提供馬來酸氨乙基青蒿素(SM934)在制備用于治療慢性炎癥疾病和/或代謝疾病的藥物中的用途。在一些實施方案中，慢性炎癥疾病和/或代謝疾病包括例如代謝綜合征，肥胖，非酒精性脂肪肝，高脂血癥，高血壓，2型糖尿病。

在一些實施方案中，本發明提供馬來酸氨乙基青蒿素(SM934)在制備用于降低血糖的藥物中的用途。

在一些實施方案中，本發明提供馬來酸氨乙基青蒿素(SM934)在制備用于抑制血糖不耐受和/或抑制胰島素抵抗的藥物中的用途。

在一些實施方案中，本發明提供馬來酸氨乙基青蒿素(SM934)在制備用于治療IL-1β導致的或相關的疾病的藥物中的用途。如本領域技術人員已知的，許多疾病與促炎因子IL-1β相關，能夠通過抑制促炎因子IL-1β而得到改善和/或治療。這樣的疾病包括代謝綜合征，肥胖，非酒精性脂肪肝，高脂血癥，高血壓，2型糖尿病，心血管并發癥等。