[發明專利]PPARγ激動劑與NKT細胞活化劑在腫瘤治療中的用途

有效

• 申請號: 201810543973.8
• 申請日: 2018-05-30
• 公開（公告）號: CN110548144B
• 公開（公告）日: 2021-07-09
• 發明（設計）人: 白麗;傅思成;田晨曦
• 申請（專利權）人: 中國科學技術大學
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K35/17;A61P35/00;C12N5/0783
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 張瑩

本發明涉及PPARγ激動劑與NKT細胞和/或NKT細胞活化劑在腫瘤治療中的用途。本發明涉及一種藥物組合物或試劑盒，其包含PPARγ激動劑和NKT細胞活化劑和/或NKT細胞，和藥用載體。本發明還涉及通過PPARγ調節劑調節NKT細胞的活性的方法。本發明通過PPARγ激動劑恢復腫瘤組織中NKT細胞Th1型細胞因子IFNγ的產生，并進一步增強CD8+T細胞和NK細胞的抗腫瘤效應，由此獲得顯著的腫瘤治療效果。

技術領域

本發明屬于腫瘤的免疫治療領域。具體而言，本發明涉及腫瘤的聯合免疫治療。

背景技術

免疫療法由于其更好的靶向性以及更小的副作用在癌癥治療中展現了很好的應用前景。針對抑制性受體CTLA4以及PD-L1/PD-1的抗體已經在臨床治療中取得了一定的成功，但是僅僅有一小部分患者有很好的療效，這對于發展新的免疫治療方案提出了需求。在腫瘤的發生過程中幾乎所有的免疫細胞都參與其中，包括T細胞、B細胞、NK細胞、NKT細胞、巨噬細胞、DC細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、MDSCs等(Bindea et al.，2013；Biswas andMantovani，2010；Hanahan and Coussens，2012；Hanahan and Weinberg，2011)。由于腫瘤中特殊的微環境，這些細胞的發育分化及功能都不同于正常組織。因此，探究這些免疫細胞在腫瘤微環境中的特性和功能，揭示調控這些免疫細胞功能的相關機制并促進其抗腫瘤效應，有利于發展新的腫瘤免疫治療策略。

NKT細胞是一類獨特的固有免疫樣T淋巴細胞，可以識別CD1d分子遞呈的脂類抗原并且可以快速地響應外界的刺激而產生大量的細胞因子和趨化因子(Bendelac A et al.，2007)，這種快速應答可以同時調控固有免疫和適應性免疫系統，例如，NKT細胞可以通過CD40L使DC成熟從而進一步活化抗原特異性的T細胞(Hermans IF et al.，2003，Fujii Set al.，2007)；NKT細胞也可以通過IL12、IFNγ來進一步活化TH1、CD8⁺T以及NK細胞來促進他們的抗腫瘤效應(Hermans IF et al.，2003，FujiiS et al.，2003，Moreno M et a1.，2008，Silk JD et al.，2004)；同時，NKT細胞還可以抑制腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)及髓系來源的抑制細胞(MDSC)等一些免疫抑制細胞(Song L et al.，2009，De Santo C et al.，2008)，進而促進抗腫瘤免疫。這些特殊的功能使得NKT細胞成為癌癥免疫療法的理想選擇(Shiny Nair et al.，2017，Melissa Bedard et al.，2017)。目前，基于NKT細胞的免疫治療也展現了一定的療效。但是，在氧氣、營養物、生長因子和很多其他信號受限的腫瘤環境中，很多免疫細胞的糖代謝、脂代謝以及氨基酸代謝是異常的，從而抑制了抗腫瘤的免疫應答(Erika L.Pearce et al.，2013)。

發明內容

發明人的研究發現，腫瘤中NKT細胞的抗腫瘤效應受到明顯抑制。在此基礎上，發明人進一步研究揭示了其分子機制，并開發了恢復NKT細胞抗腫瘤功能的方法，提出了新的基于NKT細胞的腫瘤治療方案。

針對腫瘤微環境中PPARγ下調導致NKT細胞IFNγ應答降低的現象，通過PPARγ激動劑恢復腫瘤中NKT細胞的功能，進一步聯用可激活NKT細胞的抗原促進NKT細胞介導的抗腫瘤免疫。

通過多次灌胃PPARγ的激動劑恢復腫瘤中NKT細胞的IFNγ應答，利用特異性活化NKT細胞的抗原激活體內NKT細胞，從而促進NKT細胞介導的抗腫瘤效應，有效抑制腫瘤的生長并延長生存時間。