[發明專利]黃酮類產物作為制備治療癌癥藥物及抑制劑的應用

在審

• 申請號: 201810543813.3
• 申請日: 2018-05-31
• 公開（公告）號: CN108743579A
• 公開（公告）日: 2018-11-06
• 發明（設計）人: 馬龍;張博韜;王瑩;孟媛媛
• 申請（專利權）人: 天津科技大學
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61K33/00;A61P35/00
• 代理公司: 天津盛理知識產權代理有限公司 12209
• 代理人: 趙瑤瑤

本發明涉及一種黃酮類產物作為制備治療癌癥藥物及抑制劑的應用，所述黃酮類產物為楊梅素，或楊梅素的二羥基化形式或槲皮素的二羥基化形式，以及應用過程伴隨使用Mg²⁺制劑。本發明不僅擴展了天然類黃酮在酶水平上的生物活性的范圍，也為開發類黃酮輔助靶向癌癥治療鋪平了道路。此外，研究楊梅素對5'?核酶家族的作用以及楊梅素與其他藥物的組合以靶向DDR用于癌癥治療有很大的研究空間。

技術領域

本發明屬于中藥研究領域，具體涉及一種黃酮類產物作為制備治療癌癥藥物及抑制劑的應用。

背景技術

人類皮瓣內切核酸酶(hFEN1)作為5'-核酸酶超家族的典型成員，是金屬離子依賴性和結構特異性的核酸酶。它可以去除5'單鏈的突起，稱為由DNA復制的滯后鏈合成或堿基切除修復(BER)中的鏈置換反應產生的皮瓣。由hFEN1執行的寡核苷酸切割產生適合連接的5'磷酸化末端，從而確保基因組穩定性。重要的是，人類惡性腫瘤的特點是快速和無限的DNA復制，這需要過度激活的DNA修復系統來恢復在這個過程中所積累的錯誤。實際上，hFEN1在各種人類癌癥中過度表達，因此hFEN1可被視為某些癌癥的生物標志物。在一些情況下，FEN1的上調能增強癌癥敏感性，加重惡性腫瘤并降低癌癥患者的存活率。此外，許多DNA損傷性抗癌藥物可能導致DNA損傷應答(DDR)途徑的補償性激活，從而增加了對DNA損傷性化療和放療的抗性。這也是hFEN1會產生的情況。此外，對hFEN1的抑制可以在基于致死性的抗癌治療方面進行探索。該策略基于這樣的原則，即對于遺傳缺陷的腫瘤細胞，合成致死基因伴侶的特異性抑制導致腫瘤細胞的選擇性殺傷。在這方面，hFEN1可能是合理的可藥用靶標，因為它與在某些癌癥中頻繁發生突變的各種基因產生相互作用。十多年前，Tumey等人報道了一些N-羥基脲類化合物具有hFEN1抑制活性，隨后，這類抑制劑已經被大量研究。然而，沒有新的類別抑制劑被報道和進行充分的研究。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的不足之處，提供一種效果好、結構更加具體的黃酮類天然產物作為制備治療癌癥藥物的抑制劑的應用。

為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案是：

黃酮類產物作為制備治療癌癥藥物及抑制劑的應用，所述黃酮類產物為楊梅素。

所述黃酮類產物為楊梅素的二羥基化形式或槲皮素的二羥基化形式。

黃酮類天然產物作為制備治療癌癥藥物的抑制劑的應用，應用過程伴隨使用Mg²⁺制劑。

Mg²⁺制劑促進黃酮類產物作為制備治療癌癥藥物的應用的應用。

本發明具有積極有益的效果：

本發明不僅擴展了天然類黃酮在酶水平上的生物活性的范圍，也為開發類黃酮輔助靶向癌癥治療鋪平了道路。此外，研究楊梅素對5'-核酶家族的作用以及楊梅素與其他藥物的組合以靶向DDR用于癌癥治療有很大的研究空間。

附圖說明

圖1為乳腺癌中hFEN1的表達明顯上調圖，圖1A為乳腺癌組中hFEN1的表達顯著高于非乳腺癌組，圖1B為hFEN1表達與乳腺癌階段的相關性，圖1C為FEN1與其他蛋白質的網絡。注：log2lowess normalized是一種標準化的方法。

圖2楊梅素和一些天然類黃酮作為FEN1抑制劑的作用組圖，圖2A：hFEN1的切割模型。圖2B：熒光FEN1試驗機制。圖2C：兩種N-羥基脲化合物和所提出的雙金屬陽離子結合模型。圖2D：熒光hFEN1測定的結果。綠線和軸＝在不含hFEN1的DNA底物中加入楊梅素。圖2E為楊梅素劑量依賴性地抑制純化的hFEN1。F：楊梅素抑制MDA-MB-231全細胞提取物中的hFEN1。Myr＝楊梅素；Sub＝DNA底物；CE＝細胞提取物。

圖3A為擬合的熒光測定的IC50數據圖，圖3B為結構-活性關系(SAR)總結圖。