[發明專利]含噁唑或咪唑結構的喹唑啉類化合物及其應用

有效

• 申請號: 201810543450.3
• 申請日: 2018-05-30
• 公開（公告）號: CN108456214B
• 公開（公告）日: 2020-08-11
• 發明（設計）人: 朱五福;歐陽宜強;鄭鵬武;唐啟東;徐珊;王操林;趙兵兵;周雁敏;辜琦
• 申請（專利權）人: 江西科技師范大學
• 主分類號: C07D498/04
• 分類號: C07D498/04;C07D519/00;C07D487/04;A61P35/00
• 代理公司: 南昌大牛知識產權代理事務所(普通合伙) 36135
• 代理人: 喻莎

本發明公開了一種含噁唑或咪唑結構的喹唑啉類化合物、其幾何異構體及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥。本發明含噁唑或咪唑結構的喹唑啉類化合物，及其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物作為活性成份，與藥學上可接受的載體或賦型劑混合制備成組合物，并制備成臨床上可接受的劑型。本發明化合物在制備治療和/或預防增生性疾病藥物中的應用，在制備治療和/或預防癌癥的藥物中的應用，在制備治療和/或預防前列腺癌、肺癌和宮頸癌的藥物中應用。

技術領域

本發明涉及含噁唑或咪唑結構的喹唑啉類化合物，具體地指一種含噁唑或咪唑結構的喹唑啉類化合物及其應用。

背景技術

惡性腫瘤嚴重危害人類健康，每年因癌癥喪生的人數正在不斷增加。因此攻克和治愈癌癥成為當今各國研究的熱點。近年來，隨著對腫瘤生物學特性的進一步認識，發現幾種新的抗腫瘤靶點，其中，表皮生長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR)信號通路在腫瘤的發生中起著重要作用，包括細胞的調亡、增殖、分化、遷移和細胞周期循環，與腫瘤的形成和惡化息息相關。因此抑制該信號通路已經成為腫瘤預防和治療的熱點。EGFR抑制劑的研發在分子靶向治療人類癌癥方向已成為熱點。以EGFR為靶標的小分子抑制劑可選擇性地靶向胞內酪氨酸激酶催化區，與ATP競爭性地結合激酶的活性口袋，從而抑制酪氨酸的磷酸化，中斷激酶催化引起的下游信號通路。目前，已有多種EGFR抑制劑先后上市(如下結構式所示)，在這些小分子抑制劑中，有很多EGFR小分子抑制劑具有優良的抗腫瘤活性，如吉非替尼(Fukuoka.M,Yano.S,Giaccone G,et al.J.Clin.Oncol.21(2003)2237-2246.)；阿法替尼(Suda.K,Murakami.I,Katayama.T,et al.Clin.Cancer.Res.16(2010)5489-5498.)。為了篩選出抗腫瘤活性優異的EGFR抑制劑，在喹唑啉上C-4位引入2,3-二氫吲哚或1,2,3,4-四氫喹啉結構，其中化合物A表現了優良的體外抗激酶活性，其對EGFR激酶活性IC₅₀為33nM。文獻(Yin S,Tang C,Wang B,et al.Design,synthesis and biologicalevaluation of novel EGFR/HER2dual inhibitors bearing a oxazolo[4,5-g]quinazolin-2(1H)-one scaffold[J].European Journal of Medicinal Chemistry,2016,120:26and G W R,B D P,A J B,et al.Tyrosine Kinase Inhibitors.9.Synthesisand Evaluation of Fused Tricyclic Quinazoline Analogues as ATP SiteInhibitors of the Tyrosine Kinase Activity of the Epidermal Growth FactorReceptor[J].Journal of Medicinal Chemistry,1996,39(4):918.)報道了新穎的含有噁唑并喹唑啉結構和咪唑并喹唑啉結構的衍生物，其中化合物B和C顯示出非常優良的抗腫瘤活性。

本發明在參考文獻的基礎上，設計合成了一系列含噁唑或咪唑結構的喹唑啉類化合物，此系列化合物保留了阿法替尼的喹唑啉結構，同時引入了吲哚啉活性基團，設計并合成了多種含有噁唑或咪唑結構的喹唑啉類化合物。而本發明著重考察的是不同取代的含噁唑或咪唑結構的喹唑啉類化合物的抗腫瘤活性，以期篩選出活性與選擇性更佳的抗腫瘤藥物。

發明內容

本發明的目的就是提供一種含噁唑或咪唑結構的喹唑啉類化合物及其制備方法和應用。

本發明提供如通式I所示的含噁唑或咪唑結構的喹唑啉類化合物、其幾何異構體及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，結構如下述通式I所示：