[發明專利]一種GOAT抑制劑及其在肥胖和糖尿病中的應用

在審

• 申請號: 201810542469.6
• 申請日: 2018-05-30
• 公開（公告）號: CN108558852A
• 公開（公告）日: 2018-09-21
• 發明（設計）人: 王麗萍
• 申請（專利權）人: 王麗萍
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14;A61P3/04;A61P3/10;A61P1/16;A61P3/06;A61P3/00;A61P25/00;A61P13/12;A61P27/02;A61P9/04;A61P9/06;A61P9/10;A61P9/12;A61
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本發明公開了一種GOAT抑制劑及其在肥胖和糖尿病中的應用，其中：R₁、R₂、R₃、R₄各自獨立的選自H、F或CH₃。通過藥理活性實驗證實本發明化合物10μM時對GOAT具有較好的抑制活性，可以作為GOAT抑制劑在肥胖和糖尿病等疾病動物模型中進行更加廣泛的藥理藥效試驗，以期獲得肥胖和糖尿病新的治療藥物。

技術領域

本發明屬于化學醫藥領域，涉及一種GOAT抑制劑及其在肥胖和糖尿病中的應用。

背景技術

當今社會，肥胖癥患者數量在全球范圍內劇增，并呈現出明顯的低齡化趨勢，超重和肥胖使得我國其他慢性非傳染性疾病的發病率呈現上升趨勢，肥胖癥已成為影響居民健康的公共安全問題之一。肥胖癥作為一種慢性新陳代謝類疾病，需要得到長期治療。在運動和生活方式改變、飲食控制無效的情況下，藥物治療顯得尤為重要。目前，抗肥胖癥藥物的發展歷史相對較短，對藥物的安全性和有效性要求更高，近年來，抗肥胖癥藥物研發引起了研究者們重點關注，但臨床上肥胖癥治療寥寥無幾。同時，一些上市藥物因為藥物安全性與副作用問題而被迫撤市，目前可用的抗肥胖癥藥物屈指可數。

糖尿病是人群中的常見病、高發病，是以胰島素分泌不足或胰島素抵抗引起的高血糖為特征的內分泌代謝疾病，現已成為僅次于心血管疾病和癌癥的第三大危害人類健康的疾病。糖尿病是患者控制血糖能力受損的疾病，患者已經不同程度地喪失了對胰島素作用做出適當反應的能力。糖尿病中大部分是Ⅱ型糖尿病(即非胰島素依賴型糖尿病)，約占80％-90％，研究發現，外周組織(包括骨骼肌、肝臟和脂肪組織等)的胰島素抵抗在Ⅱ型糖尿病的發生、發展中起著極為重要的作用。

生長素釋放肽O-酰基轉移酶(ghrelin O-acyltransferase，GOAT)屬于膜結合的O-酰基轉移酶(MBOAT)酶家族。其通過將脂肪酸轉移至去酰基生長素釋放肽的Ser3殘基而將去酰基-生長素釋放肽(也稱為未酰化生長素釋放肽或UAG)轉化成生物活性形式酰基-生長素釋放肽(AG)。已顯示在人類和嚙齒動物中酰基-生長素釋放肽增加食物攝入且增加肥胖。也已顯示在人中輸注AG抑制葡萄糖誘導的胰島素分泌。已顯示生長素釋放肽基因的消除增強胰島素釋放以預防或改善喂食高脂肪飲食的ob/ob小鼠中的葡萄糖不耐受。

然而，肥胖和糖尿病的流行以及肥胖和糖尿病的當前治療的不同有效性和對治療的反應使得患者有必要獲得更多的治療選擇。GOAT抑制劑作為飲食和/或運動、被設計以減少體重增加或治療肥胖的其它治療藥劑或程序的輔助，也可用于減少體重增加或體重反彈。GOAT抑制劑可單獨或與2型糖尿病的其它療法組合而用于治療2型糖尿病。

發明內容

本發明公開了一種苯并[b]噻吩類化合物，其結構通式為式Ⅰ

其中：R₁、R₂、R₃、R₄各自獨立的選自H、F或CH₃。本發明還涉及所述化合物式Ⅰ的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。

進一步地，一些優選的方案中所述苯并[b]噻吩類化合物式Ⅰ為

本發明的另一目的公開了所述的苯并[b]噻吩類化合物式Ⅰ的合成路線為：

具體合成方法為：其合成步驟如下：

1)在合適的溶劑中化合物1中羥基位(-OH)和異惡唑-5-羰基氯(化合物2)發生縮合反應，生成化合物3；

2)化合物3與NBS發生鹵化反應生成化合物4；

3)低溫條件下，化合物4中的苯并噻吩環中的硫被氧化為亞磺酰基生成化合物5；