[發明專利]一種逆轉肝癌細胞耐藥性的藥物組合物及其應用

在審

• 申請號: 201810542438.0
• 申請日: 2018-05-30
• 公開（公告）號: CN108836964A
• 公開（公告）日: 2018-11-20
• 發明（設計）人: 陳家杰;吉坤美;蔡楠;常港
• 申請（專利權）人: 深圳大學
• 主分類號: A61K31/454
• 分類號: A61K31/454;A61K33/24;A61K31/44;A61K31/513;A61K31/704;A61P35/00;A61P1/16
• 代理公司: 廣州勝沃園專利代理有限公司 44416
• 代理人: 黃健儀

本發明屬醫藥技術領域，具體涉及一種逆轉肝癌細胞耐藥性的藥物組合物及其應用。本發明首次提供了匹莫齊特可以用于制備殺傷肝癌干細胞的抗癌藥物和逆轉肝癌耐藥性，其效果優于傳統的化療藥物如順鉑、5?氟尿嘧啶和阿霉素等。匹莫齊特還能增加肝癌治療藥物索拉菲尼藥物效果。這些為靶向肝癌腫瘤治療提供了新的藥物和方案，對提高腫瘤治療效果，改善患者生存質量具有重要意義。

技術領域

本發明屬醫藥技術領域，具體涉及一種逆轉肝癌細胞耐藥性的藥物組合物及其應用。

背景技術

原發性肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是惡性程度極高、預后極差的惡性腫瘤。目前肝癌在國內腫瘤發病率排名第三，肝癌防控形勢十分嚴峻。肝癌在診斷、治療的預后等各方面的進展十分有限，其主要原因是對這些腫瘤發生發展的確切分子機制所知有限，難以設計針對性的方案。

肝癌臨床療效不佳，常表現出肝癌細胞的多藥耐藥性。近10年多僅有兩種獲FDA批準治療晚期肝癌的療法，即為索拉菲尼和regorafenib(瑞戈非尼)藥物。這兩種均為多激酶抑制劑，主要是抑制腫瘤發生發展中VEGFR1-3、KIT、RET、PDGFR及FGFR等多種重要激酶的活性，但這些藥物對于晚期肝癌的改善并不十分明顯，緩解率不超過11％。另外，肝癌常常對標準化療和放療方案均不敏感。多柔比星常規用作為晚期HCC單一治療藥物，表現出無效的應答率，約15-20％。肝癌對一般化療藥物如5FU或順鉑的應答率表現更低。肝癌復發或轉移在患者中相當普遍。

肝癌耐藥或復發的重要因素之一是其腫瘤干細胞的存在。腫瘤干細胞不斷增殖分化，成為腫瘤細胞瘋狂生長的源泉；同時，腫瘤干細胞具有干細胞的轉移性，使腫瘤在機體內蔓延；還有，并具有對化療藥物及靶向藥物治療均不敏感性，易逃避凋亡而生存著。另外，近年來，人們的研究熱點慢慢從肝癌細胞轉移到肝癌干細胞，但已取的研究成果仍遠遠不夠用來解釋肝癌干細胞的生活特性，對肝癌干細胞的認識仍然不足。大部分研究主要針對特定信號通路在肝癌干細胞的耐藥性、增殖性、侵襲性和轉移性能力的作用。在過去十年的研究，影響肝癌的耐藥性的細胞信號通路有STAT3(Signal transducer and activator oftranscription 3)信號通路、NOTCH信號通路、Hedgehog信號通路、TGF-β信號通路(Transforming growth factor-beta)等，這些信號通路與肝癌細胞的自我更新，分化和存活有著密切關系。從而，阻斷肝癌細胞的多藥耐藥性，尋找出逆轉肝癌細胞化療耐藥性的對策，將有助于為肝癌靶向治療藥物研發提供思路和解決方法。

匹莫齊特(Pimozide)是FDA批準的神經安定藥，屬于二苯類藥物，常用于治療Tourette綜合征和精神分裂癥。以往的研究表明，pimozide可具備抗腫瘤細胞的活性，如黑色素瘤，乳腺癌，慢性髓系細胞性白血病和急性髓系細胞性白血病。神經安定劑pimozide抑制人乳腺癌細胞系MCF-7的增殖和增強MCF-7細胞對伽馬輻射治療的療效。還有，pimozide通過抑制細胞轉錄因子STAT5活性進而抑制慢性髓性白血病細胞的自我更新能力。然而，pimozide對肝癌細胞或干細胞樣細胞的影響尚未完全確定，甚至是否對耐藥性肝癌細胞有抑制作用仍不清楚。

發明內容

針對現有技術中的不足，本發明提供了匹莫齊特在制備殺傷肝癌干細胞或逆轉肝癌耐藥性的癌癥治療藥物中的用途。

為了實現上述目的，本發明的技術方案如下：

一種逆轉肝癌細胞耐藥性的藥物組合物，所述藥物包含匹莫齊特和藥學上可接受的藥用載體。

進一步地，所述的藥物組合物還包括抗腫瘤藥物。

作為本發明所優選的一種實施方式，所述的抗腫瘤藥物為多激酶抑制劑，優選地，所述的多激酶抑制劑為索拉菲尼和瑞戈非尼中的一種或兩種。

優選地，所述的抗腫瘤藥物還可以為順鉑、5-氟尿嘧啶或阿霉素中的一種或多種。