[發(fā)明專利]一種苯并[b]噻吩類化合物及其在肥胖和糖尿病中的應(yīng)用在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201810541488.7 | 申請日： | 2018-05-30 |
| 公開（公告）號： | CN108558849A | 公開（公告）日： | 2018-09-21 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 王麗萍 | 申請（專利權(quán)）人： | 王麗萍 |
| 主分類號： | C07D409/14 | 分類號： | C07D409/14;A61K31/497;A61P3/04;A61P3/10;A61P3/06;A61P25/00;A61P13/12;A61P27/02;A61P31/00;A61P1/04;A61P9/10;A61P9/12;A61P9/04 |
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| 地址： | 261042 山東省濰坊市*** | 國省代碼： | 山東;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 肥胖 糖尿病 噻吩類化合物 本發(fā)明化合物 疾病動物模型 藥理活性 藥理藥效 治療藥物 抑制劑 應(yīng)用 試驗(yàn) | ||
本發(fā)明公開了一種苯并[b]噻吩類化合物及其在肥胖和糖尿病中的應(yīng)用，其中：R1、R2、R3、R4各自獨(dú)立的選自H、F或CH3。通過藥理活性實(shí)驗(yàn)證實(shí)本發(fā)明化合物10μM時對GOAT具有較好的抑制活性，可以作為GOAT抑制劑在肥胖和糖尿病等疾病動物模型中進(jìn)行更加廣泛的藥理藥效試驗(yàn)，以期獲得肥胖和糖尿病新的治療藥物。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種苯并[b]噻吩類化合物及其在肥胖和糖尿病中的應(yīng)用。
背景技術(shù)
當(dāng)今社會，肥胖癥患者數(shù)量在全球范圍內(nèi)劇增，并呈現(xiàn)出明顯的低齡化趨勢，超重和肥胖使得我國其他慢性非傳染性疾病的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢，肥胖癥已成為影響居民健康的公共安全問題之一。肥胖癥作為一種慢性新陳代謝類疾病，需要得到長期治療。在運(yùn)動和生活方式改變、飲食控制無效的情況下，藥物治療顯得尤為重要。目前，抗肥胖癥藥物的發(fā)展歷史相對較短，對藥物的安全性和有效性要求更高，近年來，抗肥胖癥藥物研發(fā)引起了研究者們重點(diǎn)關(guān)注，但臨床上肥胖癥治療寥寥無幾。同時，一些上市藥物因?yàn)樗幬锇踩耘c副作用問題而被迫撤市，目前可用的抗肥胖癥藥物屈指可數(shù)。
糖尿病是人群中的常見病、高發(fā)病，是以胰島素分泌不足或胰島素抵抗引起的高血糖為特征的內(nèi)分泌代謝疾病，現(xiàn)已成為僅次于心血管疾病和癌癥的第三大危害人類健康的疾病。糖尿病是患者控制血糖能力受損的疾病，患者已經(jīng)不同程度地喪失了對胰島素作用做出適當(dāng)反應(yīng)的能力。糖尿病中大部分是Ⅱ型糖尿病(即非胰島素依賴型糖尿病)，約占80％-90％，研究發(fā)現(xiàn)，外周組織(包括骨骼肌、肝臟和脂肪組織等)的胰島素抵抗在Ⅱ型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展中起著極為重要的作用。
生長素釋放肽O-酰基轉(zhuǎn)移酶(ghrelin O-acyltransferase，GOAT)屬于膜結(jié)合的O-酰基轉(zhuǎn)移酶(MBOAT)酶家族。其通過將脂肪酸轉(zhuǎn)移至去酰基生長素釋放肽的Ser3殘基而將去酰基-生長素釋放肽(也稱為未酰化生長素釋放肽或UAG)轉(zhuǎn)化成生物活性形式酰基-生長素釋放肽(AG)。已顯示在人類和嚙齒動物中酰基-生長素釋放肽增加食物攝入且增加肥胖。也已顯示在人中輸注AG抑制葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌。已顯示生長素釋放肽基因的消除增強(qiáng)胰島素釋放以預(yù)防或改善喂食高脂肪飲食的ob/ob小鼠中的葡萄糖不耐受。
然而，肥胖和糖尿病的流行以及肥胖和糖尿病的當(dāng)前治療的不同有效性和對治療的反應(yīng)使得患者有必要獲得更多的治療選擇。GOAT抑制劑作為飲食和/或運(yùn)動、被設(shè)計(jì)以減少體重增加或治療肥胖的其它治療藥劑或程序的輔助，也可用于減少體重增加或體重反彈。GOAT抑制劑可單獨(dú)或與2型糖尿病的其它療法組合而用于治療2型糖尿病。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了一種苯并[b]噻吩類化合物，其結(jié)構(gòu)通式為式Ⅰ
其中：R1、R2、R3、R4各自獨(dú)立的選自H、F或CH3。本發(fā)明還涉及所述化合物式Ⅰ的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
進(jìn)一步地，一些優(yōu)選的方案中所述苯并[b]噻吩類化合物式Ⅰ為
本發(fā)明的另一目的公開了所述的苯并[b]噻吩類化合物式Ⅰ的合成路線為：
具體合成方法為：其合成步驟如下：
1)在合適的溶劑中化合物1中羥基位(-OH)和5-甲基吡嗪-2-羰基氯(化合物2)發(fā)生縮合反應(yīng)，生成化合物3；
2)化合物3與NBS發(fā)生鹵化反應(yīng)生成化合物4；
3)低溫條件下，化合物4中的苯并噻吩環(huán)中的硫被氧化為亞磺酰基生成化合物5；
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