[發明專利]白細胞介素-37在調控纖維化相關疾病中的應用

在審

• 申請號: 201810540409.0
• 申請日: 2018-05-30
• 公開（公告）號: CN108543068A
• 公開（公告）日: 2018-09-18
• 發明（設計）人: 壽娟娟;楊天舒;趙孟孟;張姍姍;曹晶晶
• 申請（專利權）人: 同濟大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61P11/00;A61P9/00;A61P1/16;A61P31/12;A61P1/18;A61P9/12;A61P35/00;A61P9/10;A61P3/10;A61P27/02;G01N33/533
• 代理公司: 上?？剖⒅R產權代理有限公司 31225
• 代理人: 褚明偉

本發明通過實驗證實IL?37能夠在體外細胞實驗和體內動物模型中顯著加重肺纖維化。本發明通過實驗進一步證實IL?37通過TGF?beta?ALK1通路加重纖維化。因此，通過本發明的發現，可以通過調控IL?37的水平從而抑制TGF?β信號通路，以抑制內臟或器官的纖維化。因此IL?37可以用于作為纖維化相關疾病的治療靶點，如特發性肺纖維化、缺血性心臟疾病、病毒性肝硬化、急性胰腺炎等等。本發明發現，IL?37在體外人成纖維化細胞培養和體內動物模型中有顯著的加重纖維化的作用。本發明發現IL?37作為新的纖維化相關疾病新的治療靶點，對于小鼠肺纖維化治療提供了一個方向。為纖維化的治療提供了更直接有效特異的方法。

技術領域

本發明屬于生物技術領域，尤其是涉及一種白細胞介素-37(IL-37)在調控纖維化相關疾病中的應用。

背景技術

纖維化疾病包括多種多樣的疾病，有的病因已知，有的病因未知。影響多器官系統并造成嚴重的發病率和死亡率。在以持續性或進行性纖維化為特征的纖維化疾病中，肌成纖維細胞是主要的效應細胞。肌成纖維細胞也參與正常傷口愈合，通過促進傷口閉合和細胞外基質(ECM)蛋白的合成。肉芽組織中成纖維細胞明顯消失預示著正常傷口愈合的修復反應終止。這個消失可能涉及到去分化的肌纖維母細胞轉變成靜止祖細胞型或凋亡或死亡的肌成纖維細胞被清除。相比之下，在組織損傷組織中肌成纖維細胞的持久性導致研究和進展性纖維化，例如特發性肺纖維化(IPF)、缺血性心臟疾病(心肌梗死后的替代性和間質性纖維化)、病毒性肝硬化、急性胰腺炎等等。

白細胞介素-37(interleukin-37，IL-37)是IL-1家族成員之一，是近來受密切關注的細胞因子。IL-37屬于IL-1家族，是一種新型的炎癥抑制因子，在外周血單核細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞和上皮細胞內都有表達。目前對IL-37的研究主要集中在其抗炎作用上。IL-37可抑制免疫系統激活，對炎癥性疾病和自身免疫性疾病如炎癥性腸炎等具有保護作用。與常見的細胞因子在胞外發揮作用的方式不同，IL-37主要通過與細胞核內的Smad3結合形成復合體調節基因的轉錄來抑制炎癥因子的釋放。IL-37胞外的作用機制目前尚不清楚。

目前對IL-37功能研究主要集中在抗炎作用上。值得關注的是，IL-37在霧霾和汽車尾氣的環境中表達上調。然而IL-37對纖維化的調控作用至今未有研究涉及。

發明內容

本發明的目的就是為了克服上述現有技術存在的缺陷而提供白細胞介素-37(IL-37)在調控纖維化相關疾病中的應用。

本發明的目的可以通過以下技術方案來實現：

一種白細胞介素-37抑制劑的應用，在用于制備預防或治療纖維化相關疾病的藥物中應用。

所述纖維化相關疾病包括矽肺、特發性間質性肺炎、肺結核、缺血性心臟病、病毒性肝硬化、急性胰腺炎、血管性高血壓、脾纖維增殖性疾病、糖尿病視網眼膜纖維增生等。

所述白細胞介素-37抑制劑包括一切使白細胞介素-37表達降低的物質。

所述IL-37通過TGF-beta-ALK1通路加重纖維化。

一種阻斷或抑制TGF-beta-ALK1通路的抑制劑的應用，在用于制備預防或治療纖維化相關疾病的藥物中應用。

阻斷或抑制TGF-beta-ALK1通路的抑制劑包括TGF-β-抑制劑，如LY21097等。

一種白細胞介素-37的應用，在制備纖維化細胞或動物模型中的應用。

所述IL-37能夠在體外細胞實驗和體內動物模型中顯著加重肺纖維化。

一種白細胞介素-37的應用，所述IL-37作為纖維化相關疾病的治療靶點的應用。