[發明專利]一種脲類衍生物及其在防治炎癥中的應用

在審

• 申請號: 201810532967.2
• 申請日: 2018-05-29
• 公開（公告）號: CN108586294A
• 公開（公告）日: 2018-09-28
• 發明（設計）人: 王若鍇
• 申請（專利權）人: 王若鍇
• 主分類號: C07C273/18
• 分類號: C07C273/18;C07C275/64;A61K31/17;A61P29/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種脲類衍生物及其在防治炎癥中的應用，其中：R₁、R₂、R₃各自獨立的選自H、F或NO₂。由體外活性測定結果可知，本發明化合物具有5?脂氧合酶抑制活性和前列腺素E合成酶抑制活性，可以作為治療炎癥的藥物進行更加深入廣泛的研究，所述的炎癥可以是婦科類炎癥、肝炎、心肌炎、腦炎、腎炎、肺炎、氣管炎、咽炎、牙周炎、胃炎、腸炎等。

技術領域

本發明屬于化學醫藥領域，涉及一種脲類衍生物及其在防治炎癥中的應用。

背景技術

炎癥(inflammation)是指具有血管系統的活體組織對損傷因子所發生的防御反應。血管反應是炎癥過程的中心環節。炎癥，就是平時人們所說的“發炎”，是機體對于刺激的一種防御反應，表現為紅、腫、熱、痛和功能障礙。炎癥，可以是感染引起的感染性炎癥，也可以不是由于感染引起的非感染性炎癥。通常情況下，炎癥是有益的，是人體的自動的防御反應，但是有的時候，炎癥也是有害的，例如對人體自身組織的攻擊、發生在透明組織的炎癥等等。在炎癥過程中，一方面損傷因子直接或間接造成組織和細胞的破壞，另一方面通過炎癥充血和滲出反應，以稀釋、殺傷和包圍損傷因子。同時通過實質和間質細胞的再生使受損的組織得以修復和愈合。因此可以說炎癥是損傷和抗損傷的統一過程。

5-脂氧合酶(5-lipoxygenase enzyme，5-LOX)是代謝花生四烯酸產生炎癥介質白三烯類化合物的關鍵酶。5-LOX的調節對炎癥相關疾病的發生和發展有重要的作用，該酶被認為是抗炎藥物設計的重要靶標之一。齊留通(zileuton)是目前惟一進入臨床研究并作為處方藥使用的5-LOX抑制劑，用于治療哮喘相關的疾病。

前列腺素E合成酶(Microsomal prostaglandin E-2synthase-1，mPGES-1)是代謝花生四烯酸產生炎癥介質前列腺素類化合物的關鍵酶。mPGES-1在1999年被發現，它位于前列腺素類炎癥介質產生通路的最末端，僅在炎癥誘導下才上調表達量，mPGES-1被認為是可避免毒副作用的炎癥藥物靶標，目前還沒有mPGES-1抑制劑進入臨床試驗。

發明內容

本發明公開了一種脲類衍生物，其結構通式為式Ⅰ

其中：R₁、R₂、R₃各自獨立的選自H、F或NO₂。本發明還涉及所述化合物式Ⅰ的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。

進一步地，一些優選的方案中所述化合物式Ⅰ為

本發明的另一目的公開了所述的化合物式Ⅰ的合成路線為：

1-羥基-1-(2-(3-硝基苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)脲的具體合成方法為：其合成步驟如下：

1)在合適的溶劑中，向2-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-醇、三乙胺的DCM溶液中滴加甲烷磺酰氯，攪拌2小時，升至室溫后加水分層，分離萃取，洗滌、干燥有機相后，真空除去溶劑，即可得油狀物的2-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基甲磺酸；

2)以二氯甲烷為溶劑，向上一步得到的油狀物中，加入50％的鹽酸羥胺和三乙胺，回流，用水淬滅反應，經后續處理可得N-(2-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)羥胺；

3)將上一步得到的N-(2-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)羥胺用KOCN和濃鹽酸處理得到1-(2-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1-羥基脲；