[發(fā)明專利]一種對5-HT具有雙重作用的化合物及其在治療抑郁癥中的應用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810532703.7
• 申請日: 2018-05-29
• 公開（公告）號: CN108484544A
• 公開（公告）日: 2018-09-04
• 發(fā)明（設計）人: 郝惠敏
• 申請（專利權(quán)）人: 郝惠敏
• 主分類號: C07D307/64
• 分類號: C07D307/64;A61P25/22;A61P25/24;A61P25/18;A61P25/20;A61P25/14;A61P15/00;A61P21/00;A61P19/08;A61P25/28;A61P25/16;A61P25/30
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了一種對5?HT具有雙重作用的化合物及其在治療抑郁癥中的應用，其中：R₁、R₂、R₃各自獨立的選自H、F或OCH₃。近年來，5?羥色胺1A受體部分激動和選擇性的5?羥色胺再攝取抑制雙重作用的抗抑郁藥已成為新型抗抑郁藥物研究的熱點方向。在大鼠突觸體中對[³H]5?HT攝取抑制作用實驗和h5?HT_1A結(jié)合親和力實驗中證實本發(fā)明化合物具有5?HT再攝取抑制作用并對5?HT_1A受體有激動作用，說明本發(fā)明的化合物可以作為治療人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙比如抑郁癥、焦慮癥的藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種對5-HT具有雙重作用的化合物及其在治療抑郁癥中的應用。

背景技術(shù)

抑郁癥(depressive disorder)是高致病率、高致殘率和高自殺率的精神心理障礙，目前已經(jīng)成為嚴重的社會和公共衛(wèi)生問題。臨床上常用的抗抑郁藥如5-羥色胺再攝取抑制劑(Selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)類抗抑郁藥物氟西汀等一線藥物普遍存在有效率不高、起效緩慢、性功能障礙、導致自殺傾向等諸多缺陷。近年來，5-羥色胺1A受體部分激動和選擇性的5-羥色胺再攝取抑制雙重作用的抗抑郁藥(serotoninpartial agonist and reuptake inhibitors，SPARIs)，因其具更強療效和快速起效等潛在特點，以及不良反應(包括性功能障礙和體重增加等)發(fā)生率極低的優(yōu)勢，已成為新型抗抑郁藥物研究的熱點方向。

本發(fā)明的化合物可以有效地抑制5-HT再攝取并對5-HT_1A受體有激動作用，本發(fā)明的化合物可以作為治療人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)功能障礙比如抑郁癥、焦慮癥的藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開了一種化合物式Ⅰ，其結(jié)構(gòu)為：

其中：R₁、R₂、R₃各自獨立的選自H、F或OCH₃。本發(fā)明還涉及所述化合物式Ⅰ的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。

進一步地，一些優(yōu)選的方案中所述化合物式Ⅰ為

本發(fā)明的另一目的公開了所述的化合物式Ⅰ的合成路線為：

具體合成方法為：

1)在低溫條件下，以DMF為溶劑，將硝基苯和合適的無機堿在低溫下攪拌，將溶于DMF中的碘滴加到反應中，反應完全后經(jīng)后續(xù)處理，即可得淺黃色固體1-碘-3-硝基苯；

2)以DMF為溶劑，將上一步得到的1-碘-3-硝基苯和1,1-二苯基乙烯、N,N-二異丙基乙胺、三鄰甲苯基磷和鈀催化劑放在反應瓶中，在氮氣保護下加熱至100℃反應12小時至反應完全，經(jīng)后續(xù)處理即可得(E)-1-硝基-3-(2,2-二苯基-乙烯基)苯；

3)將乙醇、水和氯化銨攪拌溶解后然后加入上一步得到的(E)-1-硝基-3-(2,2-二苯基-乙烯基)苯，然后加入鐵粉，加熱使其反應完全，經(jīng)后續(xù)處理得淺黃色固體(E)-3-(2,2-二苯基-乙烯基)苯胺；

4)①將亞硝酸鈉在水中攪拌溶解后，冷卻至0℃，將前面得到的(E)-3-(2,2-二苯基-乙烯基)苯胺溶于冰醋酸，然后滴加到反應瓶中攪拌1小時；②在0℃下滴加HCl溶液；③在0℃下攪拌加入二氯甲烷，將碘化鉀和碘溶于水中后于0℃下滴加到體系中，同溫攪拌2小時至反應完全，經(jīng)后續(xù)處理后得(E)-1-碘-3-(2,2-二苯基-乙烯基)苯；