[發明專利]一種制備舒更葡糖鈉的方法

有效

• 申請號: 201810530317.4
• 申請日: 2018-05-29
• 公開（公告）號: CN109021148B
• 公開（公告）日: 2020-11-10
• 發明（設計）人: 李發光;高宏;劉群;侯云澤;肖宇;白俊鵬;孟秋月;霍翔宏;王琦;王利春;王晶翼
• 申請（專利權）人: 天津科倫藥物研究有限公司;四川科倫藥物研究院有限公司
• 主分類號: C08B37/16
• 分類號: C08B37/16
• 代理公司: 成都九鼎天元知識產權代理有限公司 51214
• 代理人: 錢成岑

1.一種制備式I所示的舒更葡糖鈉的方法，包括步驟(1)：在氮氣保護下，在含有含鈉堿、還原劑的有機溶劑體系中，式II的鹵代γ-環糊精與3-巰基丙酸或/和其鈉鹽進行取代反應制備舒更葡糖鈉：

其中，X選自Cl、Br或I；

M選自H或Na；

所述含鈉堿選自NaH、C_1-3烷基醇鈉、含氨基鈉堿和氫氧化鈉中的一種或多種；

所述還原劑選自含磷試劑、還原性金屬、硫醇試劑、碘化物中的一種或多種；

還包括步驟(2)：在氮氣保護下，將還原劑和步驟(1)制得的舒更葡糖鈉溶于極性溶劑-水混合溶劑中，再加入丙烯酸或/和丙烯酸鈉的堿水溶液，升溫至50～70℃反應，加入極性溶劑，降至室溫，抽濾得舒更葡糖鈉粗品。

2.根據權利要求1所述的制備式I所示的舒更葡糖鈉的方法，其特征在于，所述含氨基鈉堿為氨基鈉或六甲基二硅氨基鈉；所述含磷試劑為單質磷、具有聯芳基類骨架的雙膦、樹脂介質負載的磷類試劑或R₃P，其中R選自取代或未取代的C_2-10烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C_6-20芳基和取代或未取代的含1～3個選自N、S、O雜原子的5-20元雜芳基，所述取代是指被選自如下組中的基團取代：C_1-10烷基、C_6-20芳基、C_6-20雜芳基、C_1-10烷氧基、C_1-10烷硫基、C_1-10烷基胺基、羥基、酯基、羧基、鹵素和硝基；

所述還原性金屬選自鋅、銦、銅、釤、鎳和鐵中的一種或多種；

所述硫醇試劑為芳基硫酚、烷基硫醇或樹脂介質負載的硫醇試劑；

所述碘化物選自碘化銦、碘化釤、碘化鋅中的一種或多種。

3.根據權利要求2所述的制備式I所示的舒更葡糖鈉的方法，其特征在于，所述含鈉堿選自NaH、甲醇鈉、乙醇鈉、氨基鈉、六甲基二硅氨基鈉和氫氧化鈉中的一種或多種；所述具有聯芳基類骨架的雙膦為1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦；所述R選自被C_1-3烴基取代或未取代的C_4-6烷基、氨基和苯基；所述有機溶劑選自DMF、DMAC、NMP、DMI的一種或多種。

4.根據權利要求1所述的制備式I所示的舒更葡糖鈉的方法，其特征在于，所述X為I；所述M為H或Na；所述含磷試劑為紅磷、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦、三丁基膦、三環己基膦、三(二乙氨基)膦、三苯基膦或者三(對/間/鄰甲基苯基)膦；所述有機溶劑為DMF。

5.根據權利要求1所述的制備式I所示的舒更葡糖鈉的方法，其特征在于，所述步驟(1)：在氮氣保護下，先將含鈉堿加入干燥的有機溶劑中，再加入還原劑-3-巰基丙酸或/和其鈉鹽-有機溶劑，加熱至65～75℃，然后加入鹵代γ-環糊精-還原劑-有機溶劑，冷卻反應液，加入水，再加熱至55～70℃，冷卻反應液后抽濾，加入醇類溶劑析晶，得舒更葡糖鈉。

6.根據權利要求5所述的制備式I所示的舒更葡糖鈉的方法，其特征在于，步驟(1)所述還原劑與鹵代γ-環糊精的總摩爾比為(1:10)～(5:1)；所述的醇類溶劑為甲醇、乙醇以及異丙醇的一種或幾種。

7.根據權利要求1-6任一項所述的制備式I所示的舒更葡糖鈉的方法，其特征在于，步驟(1)所述還原劑-3-巰基丙酸或/和其鈉鹽-有機溶劑中的還原劑與鹵代γ-環糊精的摩爾比為1:10～5:1；還原劑-3-巰基丙酸或/和其鈉鹽-有機溶劑中的3-巰基丙酸或/和其鈉鹽與有機溶劑的質量體積比為1:0.5～50；所述鹵代γ-環糊精-還原劑-有機溶劑中的還原劑與鹵代γ-環糊精的摩爾比為1:10～5:1；所述鹵代γ-環糊精-還原劑-有機溶劑中的鹵代γ-環糊精與有機溶劑的質量體積比為1:1～50。