[發明專利]含哌嗪結構的甘草次酸類衍生物及其制備方法與用途

有效

• 申請號: 201810526145.3
• 申請日: 2018-05-29
• 公開（公告）號: CN108558986B
• 公開（公告）日: 2021-03-05
• 發明（設計）人: 孫娟;劉漢宇;朱海亮;楊永安;鐘慧;郝美茹;左婧
• 申請（專利權）人: 億利耐雀生物科技有限公司
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61K31/58;A61P35/00
• 代理公司: 南京泉為知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 32408
• 代理人: 許丹丹

本發明公開了一種含哌嗪結構的甘草次酸類衍生物及其制備方法與用途。甘草次酸類衍生物的結構如式(I)所示。本發明同時公開了所述甘草次酸衍生物的制備方法與用途。本發明甘草次酸衍生物對癌細胞具有明顯的抑制作用，所用原料便宜，簡單易得，反應步驟少，產率高，適合工業化生產，是一類具有較好前景的先導藥物。

技術領域

本發明涉及甘草次酸的衍生物，具體涉及一種含哌嗪結構的甘草次酸衍生物及其制備方法與作為抗癌藥物的用途。

背景技術

甘草次酸(Glycyrrhetinic Acid，簡寫GA)是一種從傳統中草藥甘草的根莖提取出來的五環三萜類化合物，主要以18-β-甘草次酸為主。通過不斷的研究發現甘草次酸及其衍生物具有抗炎、抗潰瘍、抗病毒、抗腫瘤、抗過敏、降血脂、促進胰島素吸收等多方面的作用。但是甘草次酸本身對腫瘤的抑制作用非常微弱，因此，如何對其結構進行改進增強活性是值得解決的問題。

發明內容

本發明的目的是提供一種含有哌嗪結構的甘草次酸衍生物，對癌細胞具有明顯的抑制作用；本發明同時提供了含哌嗪結構的甘草次酸衍生物的制備方法，并且提供的方法科學合理、簡單易行，反應步驟少，產率高，適合工業化生產。

本發明的技術方案如下：

本發明所述的含哌嗪結構的甘草次酸衍生物，其結構如式(I)所示：

式(I)中，R為：

其中，R₁選自未被取代的C1-C3烷基、被1～2個苯或鹵代苯取代的C1-C3烷基、苯、鄰位或對位被下組取代基取代的苯：C1-C3烷基、鹵素、硝基、三氟甲基；

R₂選自未被取代的C1-C3烷基。

進一步的，R₁選自未被取代的C1-C2烷基、被2個苯或鹵代苯取代的C1-C2烷基、對位被下組取代基取代的苯：C1-C2烷基、鹵素、硝基、三氟甲基；R₂選自未被取代的C1-C2烷基。

進一步的，鹵素為氯、氟或溴；鹵代苯中的鹵素為氯、氟或溴。

具體的，甘草次酸衍生物結構中的R選自以下取代基：

本發明還提供了所述的含哌嗪結構的甘草次酸衍生物的制備方法，包括：

(1)將甘草次酸分散于甲醇中，加入濃硫酸進行反應，制得產物a；

(2)將產物a分散于二氯甲烷中，加入溴乙酰溴進行反應，制得產物b；

(3)堿存在下，產物b和不同取代基的哌嗪分散于有機溶劑中進行反應，制得所述的甘草次酸衍生物。

步驟(1)中，所述反應的時間為8～16h，進一步為12h，反應溫度為65～90℃，進一步為75℃。

步驟(2)中，所述反應的時間為1～5h，進一步為1～2h，反應在冰浴條件下進行；產物a甘草次酸甲酯與溴乙酰溴的摩爾比為1:1～2，進一步為1:1.2。

步驟(3)中，堿為碳酸鉀或三乙胺；所述反應的時間為6～10h，反應溫度為80～90℃；有機溶劑選自乙腈、乙醇，產物b與不同取代基的哌嗪的摩爾比為1:1～1.5。

所述不同取代基的哌嗪選自N-甲基哌嗪、苯基哌嗪、4-甲基苯基哌嗪、2,4-二甲基苯基哌嗪、2-甲氧基苯基哌嗪、4-甲氧基苯基哌嗪、3-甲氧基苯基哌嗪、對三氟甲基苯基哌嗪、2-氟苯基哌嗪、3-氯苯基哌嗪、3,4-二氯苯基哌嗪、4-硝基苯基哌嗪、二苯基甲基哌嗪或4-氯二苯基甲基哌嗪。