[發明專利]雙醚化呋喃酮含氟衍生物及其制備方法與在制備抗腫瘤藥物中的應用

有效

• 申請號: 201810525627.7
• 申請日: 2018-05-28
• 公開（公告）號: CN108558797B
• 公開（公告）日: 2020-04-17
• 發明（設計）人: 汪朝陽;吳漢清;羅時荷
• 申請（專利權）人: 華南師范大學
• 主分類號: C07D307/62
• 分類號: C07D307/62;A61P35/00
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 江裕強

本發明公開了雙醚化呋喃酮含氟衍生物及其制備方法與在制備抗腫瘤藥物中的應用。本發明雙醚化呋喃酮含氟衍生物通過3,4?二鹵?5?醚鍵取代?2(5H)?呋喃酮與含氟醇類化合物的有機堿催化醚化反應合成。本發明的雙醚化呋喃酮含氟衍生物對肝癌、乳腺癌、腦膠質瘤、肺癌、食管癌及鼻咽癌等腫瘤細胞有抑制作用，對肝癌、乳腺癌、食管癌等腫瘤細胞較明顯，尤其對乳腺癌細胞MCF?7有很強的抑制活性，IC₅₀值可達19.67 ±0.37 μM。本發明的雙醚化呋喃酮含氟衍生物可用于制備有效的抗腫瘤藥物。

技術領域

本發明涉及含氟的2(5H)-呋喃酮結構單元的抗腫瘤活性藥物制備技術領域，具體涉及一類雙醚化呋喃酮含氟衍生物及其制備方法與在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

許多含氟化合物具有抗菌、抗癌等生物活性，使含氟結構單元在藥物分子的設計與合成中最近越來越受到重視。與此同時，2(5H)-呋喃酮結構單元在天然產物中廣泛存在，這些天然產物大多具有抗腫瘤、抗菌等生物活性。因此，基于簡單2(5H)-呋喃酮類中間體利用簡潔的反應合成新的具有抗腫瘤活性化合物，尋找和開發高效低毒的抗腫瘤藥物，一直是藥物化學家們的努力目標。

但是，目前僅有極少的文獻報道將2(5H)-呋喃酮結構與含氟單元結構同時構建于潛在生物活性分子中的研究[Xue F-L,Li J-X,Wang Z-Y,Xiong J-F,Li D.Res ChemIntermed,2013,39(3),1153；Yamamoto Y,Kurohara T,Shibuya M.Chem Commun,2015,51(91),16357；Yamamoto Y,Takamizu Y,Kurohara T,Shibuya M.Heterocycles,2017,95(1):525]。然而，關于它們的生物活性的報道卻很少，特別是針對抗腫瘤活性的報道幾乎沒有。

鑒于此，本申請以3,4-二鹵-5-醚鍵取代-2(5H)-呋喃酮與含氟醇類化合物為原料，通過簡單的4位有機堿催化醚化反應，首次合成了系列具有一定抗腫瘤活性的雙醚化呋喃酮含氟衍生物，這類新化合物的抗腫瘤活性未見報道。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術存在的上述不足，提供雙醚化呋喃酮含氟衍生物及其制備方法與在制備抗腫瘤藥物中的應用。

本發明雙醚化呋喃酮含氟衍生物，具有如下結構式：

式Ⅰ中，X為鹵素Br或Cl，Y為F或H，R¹為C₁-C₃烷基、環己基、苯基。

所述雙醚化呋喃酮含氟衍生物的制備方法是，通過3,4-二鹵-5-醚鍵取代-2(5H)-呋喃酮與含氟醇類化合物的有機堿催化醚化反應合成，反應式如下：

進一步地，所述式II中反應溫度為15～35℃，反應時間為5～15小時，有機堿為1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)。

所述的雙醚化呋喃酮含氟衍生物應用于制備抗腫瘤藥物。

進一步地，所述的腫瘤包括肝癌、乳腺癌、腦膠質瘤、肺癌、食管癌及鼻咽癌。

進一步地，所述抗腫瘤藥物由所述的雙醚化呋喃酮含氟衍生物以及藥學上可接受的輔助劑組成。

進一步地，所述抗腫瘤藥物為片劑、丸劑、膠囊劑、懸浮劑、乳劑或注射劑。

進一步地，所述抗腫瘤藥物的給藥途徑包括口服、靜脈、肌肉或皮膚給藥。

與現有技術相比，本發明具有如下優點和有益效果：