[發明專利]一種化合物、合成方法及其在制備抗腫瘤藥物中的用途

在審

• 申請號: 201810510066.3
• 申請日: 2018-05-25
• 公開（公告）號: CN108484615A
• 公開（公告）日: 2018-09-04
• 發明（設計）人: 陳海鵬
• 申請（專利權）人: 陳海鵬
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種含有氰基的三環類化合物式（Ⅰ）及其在制備抗腫瘤藥物中的用途，，其中：R₁、R₂、R₃、R₄各自獨立的選自H、F或者CH₃。本發明還公開了含有氰基含有氰基的三環類化合物式（Ⅰ）的合成方法。體外ALK激酶抑制活性實驗中發現本發明化合物具有很好的ALK激酶抑制活性，可以作為抗腫瘤藥物進行更加深入的研發。

技術領域

本發明屬于化學醫藥領域，涉及一種化合物、合成方法及其在制備抗腫瘤藥物中的用途。

背景技術

間變性淋巴瘤激酶（ALK）在60%-80%原發系統性間變性大細胞淋巴瘤中表達，被認為是間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）比較特異的標記物。2007年Soda等在非小細胞肺癌（NSCLC）標本中首次發現了ALK與棘皮微管相關蛋白Ⅳ（EML4）的融合基因（EML4-ALK）。ALK蛋白屬于胰島素受體超家族，能和多種基因融合，一旦融合后能提高ALK表達水平，激活ALK和異常活化下游磷脂酰肌醇3激酶蛋白激酶B信號傳導通路，引起腫瘤細胞生長、增殖、抗凋亡。EML4屬于棘皮動物微管相關類蛋白家族，在NSCLC中，EML4與ALK基因序列在染色體2p上相隔12mb，現已經能檢測到多種EML4-ALK融合基因型，大部分被證實有促進腫瘤生成活性。如果以此作為藥物阻斷腫瘤生長的靶點即可以成為另外一種新的靶向治療藥物。

ALECENSA（艾樂替尼，阿雷替尼，Alectinib）是抗ALK的分子靶向藥，2015年12月被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于克唑替尼耐藥的后ALK陽性肺癌，根據公布的數據來看，效果十分不錯，在近來的藥訊中一直不乏好評。

Alectinib是一種酪氨酸激酶抑制劑靶向ALK和RET。在非臨床研究， alectinib抑制ALK磷酸化和ALK-介導的下游信號蛋白STAT3和AKT的激活，和在窩藏ALK融合，擴增，或激活突變多種細胞系減低腫瘤細胞活力。Alectinib的主要活性代謝物，M4，顯示相似體外效力和活性。Alectinib和M4顯示體外和體內對多種ALK酶突變型，包括有些用克里唑蒂尼已進展患者NSCLC腫瘤內鑒定的突變體，在移植攜帶ALK融合腫瘤的小鼠模型中，給予艾樂替尼 alectinib導致抗腫瘤活性和延長生命，包括顱內植入來自有ALK-腫瘤細胞系小鼠模型。

發明內容

本發明公開了一種含有氰基的三環類化合物式（Ⅰ），其結構為：

，

其中：R₁、R₂、R₃、R₄各自獨立的選自H、F或者CH₃。本發明還涉及所述含有氰基的三環類化合物式（Ⅰ）的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。

進一步地，一些優選的方案中所述含有氰基的三環類化合物式（Ⅰ）為：

。

本發明的另一目的公開了所述的含有氰基的三環類化合物式（Ⅰ）的合成路線為：

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具體合成方法為：