[發明專利]一種稀有人參皂苷的混合物及其應用

有效

• 申請號: 201810508779.6
• 申請日: 2018-05-24
• 公開（公告）號: CN108578702B
• 公開（公告）日: 2022-11-29
• 發明（設計）人: 余佩華;孫濤;李安平
• 申請（專利權）人: 深圳以諾生物制藥有限公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/704;A61K31/575;A61K31/455;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京惠科金知識產權代理有限公司 11981
• 代理人: 瞿曉晶

本發明公開了一種稀有人參皂苷的混合物及其應用。本發明提供的稀有人參皂苷的混合物包括稀有人參皂苷與戊糖代謝途徑抑制劑。本發明的稀有人參皂苷單體通過蛋白酶體促進HIF?1α(缺氧誘導因子1α)泛素化降解；使得腫瘤細胞內的HIF?1α含量降低，理論上可使包括戊糖磷酸途徑在內的腫瘤糖代謝途徑受到抑制，從而起到抗腫瘤作用。本發明開創性地將稀有人參皂苷單體與戊糖磷酸途徑抑制劑6?氨基煙酰胺(6?AN)聯合應用在體外作用于人肝癌細胞系(HepG2)，稀有人參皂苷單體與戊糖磷酸途徑抑制劑6?氨基煙酰胺(6?AN)有顯著的協同抗癌作用。因此，將具有對糖代謝通路起調控作用的稀有人參皂苷與腫瘤糖代謝途徑抑制劑聯合應用以增強其抗腫瘤效果，用于惡性腫瘤的治療，具有廣闊的應用前景。

技術領域

本發明涉及醫藥領域，特別涉及一種稀有人參皂苷的混合物及其應用。

背景技術

癌癥在全球范圍內發病率高、致死率高，嚴重威脅到人類的健康。癌癥危害之大且難以攻克，原于其自身惡性腫瘤細胞所獨有的特征，即持續的血管生成、無限獲取能量的生長方式、抵抗細胞凋亡、無限的復制能力、逃避免疫摧毀、組織浸潤和轉移等特征。其能量代謝異常受到越來越多的關注，成為腫瘤治療的新靶點。對于細胞來說，能量主要來源于糖代謝，而葡萄糖是細胞糖代謝的主要能量來源。正常細胞在理想狀態下，葡萄糖經葡萄糖轉運蛋白(GlUT)進入細胞內，通過己糖激酶(HK)、磷酸果糖激酶(PFK)等一系列糖酵解關鍵酶的分解作用，生成丙酮酸，丙酮酸再進入線粒體轉化為乙酰輔酶A，經過三羧酸循環氧化生成ATP。但在缺氧環境下，丙酮酸無法進入線粒體轉化為乙酰輔酶A，而是直接被還原為乳酸產生較少的ATP。正常組織中大約有90％的ATP來源于線粒體的氧化磷酸化途徑，而只有10％的ATP來源于糖酵解途徑。與之相反的是，腫瘤細胞中大約有50％的ATP是通過糖酵解途徑合成的。而且即便是在有氧環境中，腫瘤細胞仍然偏好通過糖酵解途徑提供能量并生成乳酸，這被稱為瓦伯格效應(Warburg effect)。

由于腫瘤細胞無限增殖的能力，腫瘤細胞內部常處于缺氧的狀態，而選擇糖酵解通路可以提高組織細胞對缺氧的耐受性，避免氧化磷酸化誘導的細胞凋亡。其次，腫瘤細胞能夠利用糖酵解通路的中間產物為合成代謝提供原料。再次，糖酵解途徑導致的乳酸增加可以分解破壞腫瘤細胞周圍的細胞基質，促進腫瘤細胞遷移。腫瘤細胞糖酵解增強主要是由于糖酵解關鍵酶的表達或者活性增強。例如己糖激酶2(HK2)、磷酸果糖酶、M2型丙酮激酶(PKM2)等糖酵解關鍵酶已經成為腫瘤標志物，它們的表達與活性可以影響腫瘤細胞的糖酵解，進而影響腫瘤的增殖。如果可以調節腫瘤糖酵解酶的活性，控制腫瘤的能量代謝，進而抑制腫瘤增殖，則可以有針對性的治療惡性腫瘤。因此，近年來人們正在探求通過抑制腫瘤糖酵解通路關鍵酶的活性來靶向治療腫瘤。