[發明專利]一種取代芐基或取代苯基β-D-己糖醛酸糖苷的制備方法

有效

• 申請號: 201810503213.4
• 申請日: 2018-05-23
• 公開（公告）號: CN108610386B
• 公開（公告）日: 2020-11-24
• 發明（設計）人: 周文
• 申請（專利權）人: 上海交通大學
• 主分類號: C07H15/18
• 分類號: C07H15/18;C07H15/203;C07H1/00
• 代理公司: 上海漢聲知識產權代理有限公司 31236
• 代理人: 莊文莉

本發明涉及醫藥化工技術領域，公開了一種取代芐基或取代苯基β?D?己糖醛酸糖苷的制備方法，以己糖醛酸為原料，經乙酰化、選擇性脫酰基、甲酯化、溴代、成醚、堿性醇解得取代芐基或取代苯基β?己糖醛酸糖苷，結構式如下：I；其中，n＝0，1；R為鄰、間或對位的氫、硝基、甲氧基或鹵素。本反應條件溫和，步驟簡單，反應試劑易得，適合于大規模制備。

技術領域

本發明涉及醫藥化工技術領域，具體涉及一種取代芐基或取代苯基β-D-己糖醛酸糖苷規模化制備方法。

背景技術

己糖醛酸是生物體重要組成成分或是生理活性物質的結構單位，如半乳糖醛酸是植物細胞壁結構的必需物質，甘露糖醛酸是海洋褐藻中D-甘露糖醛酸五糖的主要組成單糖，葡萄糖醛酸是硫酸肝素、透明質酸、硫酸軟骨素等許多生理活性物質的重要組成成分。在己糖醛酸中，葡萄糖醛酸生物功能研究最為廣泛，人腸道中的大腸桿菌利用葡萄糖醛酸糖作為碳源制造相關的生物能，葡萄糖醛酸在人體II級代謝中是促進外源物質如藥物和一些內源化合物如激素等消除與外排主要途徑，往往以葡糖酸苷的共軛物形式存在，故此，確定、定量和藥效評價這些葡萄糖醛酸共軛物已廣泛應用于運動用藥檢測、農殘測定、藥物開發等領域，尤其是取代苯基葡萄糖醛酸糖苷共軛物的特殊性結構性質，如硝基苯酚等，在酶活性檢測與疾病診斷的巨大潛力。然而，盡管半乳糖醛酸糖苷和甘露糖醛酸是分別研究植物細胞壁合成關鍵調控酶的功能與D-甘露糖醛酸五糖生物活性的重要組成成分，但它們的具體作用機制尚不清楚，與探討其活性和功能己糖醛酸糖苷工具分子的合成滯后密切有關。

采用現存己糖醛酸化的方法，制備己糖醛酸糖苷衍生物的挑戰很大。經對現有技術的文獻檢索發現，己糖醛酸化研究主要集中在葡萄糖醛酸化，甘露糖醛酸化與甘露糖醛酸化等涉及很少。研究較多葡萄糖醛酸化的方法基本上分為兩類，一種酶催化合成法，在溫和條件下，利用尿嘧啶5’-二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶或合成酶的酶活及專一性等屬性，一步立體特異性地合成葡萄糖醛酸糖苷，然而，底物特異性和實際考慮限制制備規模，僅停留在毫克級水平，不能滿足研發的需要(用于β-葡萄糖醛酸苷合成的大腸桿菌葡糖醛酸工程合成酶，有機通訊，2008，10，1585-1588.)。另一種是化學合成法，一般基于Koenigs-Knorr反應或相似的反應，但由于來源于葡萄糖供體的葡萄糖醛酸低反應活性，致使產率低、副反應多等缺點，且制備過程需要繁瑣脫保護操作才釋放葡萄糖醛酸糖苷(克級合成ABT-724葡糖苷酸代謝物，有機化學，2006,71，8378-8383.)，在化學合成方法中，選擇性地氧化β-D-葡萄糖苷6-位羥基制備葡糖醛酸苷應用較廣，但是反應時間長，規模依然未突破毫克級水平(用四甲基哌啶氧化物和次氯酸叔丁基酯改進β-D-葡萄糖苷的合成，四面體通訊，1999，40，1201-1202；)，限制其推廣與應用。以葡萄糖醛酸內酯為原料進行葡萄糖醛酸化，劇毒氣體疊氮甲烷與對環境不友好的磷化合物的應用，規模化與工業化生產渺茫(快速檢測大腸桿菌和大腸菌群試劑盒及其底物的合成方法，中國專利，2002，CN1361288A)。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術存在的不足，提供一種取代芐基或取代苯基β-D-己糖醛酸糖苷規模化制備方法。以己糖醛酸為原料，經乙酰化、選擇性脫酰基、甲酯化、溴代、成醚、堿性醇解得取代芐基或取代苯基β-己糖醛酸糖苷。本發明反應條件溫和、步驟簡單，反應試劑易得，適用較大規模制備取代芐基或取代苯基β-D-己糖醛酸糖苷。

本發明的目的是通過以下技術方案實現的：

本發明研究以己糖醛酸為原料，通過碳酸銀催化鹵代己糖醛酸偶聯不同取代苯酚或不同取代芐醇制備取代芐基或取代芳香基己糖醛酸苷是比較方便方法，可以制備十克級以上的規模，而且該方法具有普適性，對半乳糖醛酸、甘露糖醛酸等己糖醛酸的生物功能研究提供了工具分子與探針。

本發明提供了一種取代芐基或取代苯基β-D-己糖醛酸糖苷，結構式如式I所示：