[發明專利]磺酰胺類衍生物、合成方法及其在防治貧血藥物中的用途

在審

• 申請號: 201810496811.3
• 申請日: 2018-05-22
• 公開（公告）號: CN108558845A
• 公開（公告）日: 2018-09-21
• 發明（設計）人: 竇玉玲
• 申請（專利權）人: 竇玉玲
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14;A61K31/443;A61P7/06
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本發明公開了一種磺酰胺類衍生物式（Ⅰ）及其在防治貧血藥物中的用途，，其中：R₁、R₂、R₃各自獨立的選自H、OH或者OCH₃。本發明還公開了磺酰胺類衍生物式（Ⅰ）的合成方法。通過體外促紅細胞生成素誘導活性實驗和正常雄性Balb/c小鼠升高網織紅細胞實驗證實本發明化合物具有較好的體外促紅細胞生成素誘導活性，對于貧血或者能夠導致貧血的疾病具有積極地防治意義。

技術領域

本發明屬于化學醫藥領域，涉及一種磺酰胺類衍生物、合成方法及其在防治貧血藥物中的用途。

背景技術

缺氧誘導因子（hypoxia inducible factor，HIF）是體細胞在氧減少的情況下啟動的一種轉錄因子，廣泛分布于體內各部分，特別是血管內膜、心臟、腦、腎臟、肝臟等。HIF是含有氧調控的α-亞單位（HIFα）和組成型表達的β-亞單位（HIFβ/ARNT）的雜二聚體。在含氧（含氧量正常的）細胞中，HIFα亞單位通過逢希伯-林道腫瘤抑制因子（von Hippel-Lindau tumor suppressor，pVHL）E3連接酶復合物泛素化（ubiquitination）的機制被快速降解。在缺氧條件下，HIFα不被降解，且活性HIFα/β復合物在核內積累，并活化各種基因的表達，包括糖酵解酶、葡萄糖轉運蛋白、促紅細胞生成素（EPO）和血管內皮生長因子（VEGF）。

促紅細胞生成素（EPO）是隨HIFα而產生的一種自然存在的激素，其剌激運載氧氣貫穿全身的紅細胞（紅血球）的產生。EPO通常由腎分泌，且內源性EPO在氧減少（缺氧）的條件下增加。所有類型貧血的特征在于血液運載氧的能力減少，并因而伴有類似體征與癥狀，包括皮膚及粘膜蒼白、虛弱、頭暈、易疲勞和嗜睡，導致生活質量的下降。貧血通常與血液中缺乏紅細胞或血紅蛋白的病況有關。貧血的普遍原因包括鐵、維生素B₁₂和葉酸缺乏，也會與慢性疾病并發，例如炎性疾病，包括具有繼發骨髓炎性抑制的疾病等。貧血也與腎功能障礙有關，經常透析的大多數腎衰竭患者患有慢性貧血。

發明內容

本發明公開了一種磺酰胺類衍生物，其結構通式如式（Ⅰ）所示：

，其中：R₁、R₂、R₃各自獨立的選自H、OH或者OCH₃。本發明還涉及所述磺酰胺類衍生物式（Ⅰ）的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。

進一步地，一些優選的方案中所述磺酰胺類衍生物式（Ⅰ）為：

本發明的另一目的公開了所述的磺酰胺類衍生物式（Ⅰ）的合成路線為：

。

具體合成方法為：

1)在合適的溫度下，2-羥基吡啶(化合物1)與3-氯呋喃(化合物2)發生醚化反應，生成2-(呋喃-2-基氧基)吡啶(化合物3)；2)利用合適的磺酰化試劑將上一步得到的化合物3進行磺酰化反應，生成6-(呋喃-2-基氧基)吡啶-3-磺酸(化合物4)；3)上一步得到的化合物4與合適的氯化試劑發生氯化反應生成6-(呋喃-2-基氧基)吡啶-3-磺酰氯(化合物5)；4)在合適的溶劑中，上一步得到的化合物5與5-溴-2-氟苯胺和4-甲基嗎啉反應生成N-(5-溴-2-氟苯基)-6-(呋喃-2-基氧基)吡啶-3-磺酰胺(化合物6)；5)以PdNPs (0.4mmol%Pd)為催化劑，上一步得到的化合物6與取代的硼酸發生烷基化反應，生成相應的磺酰胺。

進一步地，所述步驟1)中反應溫度范圍要求在100-180℃以上，優選150℃。

進一步地，所述步驟2)中磺酰化的試劑可以是氯磺酸，硫酸，三氧化硫或者其他合適的磺化試劑，優選氯磺酸。