[發(fā)明專利]酪絲亮肽-二氫卟吩e6金屬絡(luò)合物酯及其制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810496119.0
• 申請(qǐng)日: 2018-05-22
• 公開（公告）號(hào): CN108771759A
• 公開（公告）日: 2018-11-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳志強(qiáng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 桂林市興達(dá)光電醫(yī)療器械有限公司
• 主分類號(hào): A61K41/00
• 分類號(hào): A61K41/00;A61K47/55;A61K47/54;A61K38/06;A61P35/02;A61P35/00
• 代理公司: 南寧東智知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 45117
• 代理人: 巢雄輝;汪治興

本發(fā)明的酪絲亮肽?二氫卟吩e6金屬絡(luò)合物酯由酪絲亮肽與二氫卟吩e6金屬絡(luò)合物發(fā)生酯化反應(yīng)制備得到。酪絲亮肽作為溶于水的極性端，使得酪絲亮肽?二氫卟吩e6金屬絡(luò)合物酯溶于水，解決了Ce6水溶性差的問題，具有二氫卟吩e6和酪絲亮肽雙重抗腫瘤作用，屬于光、聲動(dòng)力治療藥物，可用于制備治療皮膚病、惡性腫瘤或胃潰瘍、缺鐵性貧血的藥物，以及制備護(hù)肝藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及光、聲動(dòng)力治療藥物，具體是酪絲亮肽-二氫卟吩e6金屬絡(luò)合物酯。

背景技術(shù)

二氫卟吩e6(Chlorin e6, Ce6)，墨綠色粉末，極具吸濕性和易氧化性。不溶于水，溶于丙酮、四氫呋喃、乙醇。

二氫卟吩e6具有一定的光敏性和熱敏性，因而二氫卟吩e6既是一種光敏劑，也是一種很有潛力的聲敏劑。它具備663nm的吸收波長(zhǎng)，能夠產(chǎn)生更多的ROS（活性氧簇），而且無毒、腫瘤組織高選擇性及非腫瘤組織清除率高，對(duì)皮膚的副反應(yīng)也較小，因此適合用于腫瘤光、聲動(dòng)力治療。但是Ce6水溶性差，因此限制了其在臨床的開發(fā)應(yīng)用。

二氫卟吩e6的金屬絡(luò)合物，是二氫卟吩e6衍生物，具有二氫卟吩e6同樣的特性，但其生理活性更加穩(wěn)定。

酪絲亮肽(Tyrosyl-seryl-leucine，YSL)，是一種三肽化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)組成為L(zhǎng)-酪氨酰-L-絲氨酰-L-亮氨酸，分子式為C18H27N306，分子量為381.42，易溶于冰醋酸，溶解于水。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，酪絲亮肽顯示出一定的抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。該藥在劑量為40～80μg/kg時(shí)，可使腹水型肝癌H22小鼠生命延長(zhǎng)率達(dá)60％～90％。經(jīng)四次重復(fù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果穩(wěn)定。在體外實(shí)驗(yàn)中酪絲亮肽顯示出對(duì)人肝癌BEL-7402細(xì)胞增殖的抑制作用，最佳抑瘤率可達(dá)36.29％。在裸鼠移植瘤實(shí)驗(yàn)中，給藥劑量為160～320μg/kg時(shí)，酪絲亮肽可以顯著抑制人肝癌BEL-7402裸鼠移植瘤的生長(zhǎng)，經(jīng)五次重復(fù)實(shí)驗(yàn)，抑瘤率達(dá)40～50％。酪絲亮肽在臨床實(shí)驗(yàn)中也顯示出良好的藥效，能夠明顯延長(zhǎng)肝癌病人的生存時(shí)間。但在臨床研究中也發(fā)現(xiàn)，酪絲亮肽的抗肝癌作用在不同病人的個(gè)體之間存在差異，即不同的個(gè)體對(duì)酪絲亮肽的敏感度存在差異。有些病人在給予酪絲亮肽治療后，腫瘤生長(zhǎng)發(fā)生了明顯抑制；而有些病人在注射酪絲亮肽后腫瘤生長(zhǎng)未受到明顯影響。

未見酪絲亮肽與二氫卟吩e6金屬絡(luò)合物結(jié)合的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

為了綜合酪絲亮肽與二氫卟吩e6金屬絡(luò)合物的優(yōu)點(diǎn)，克服各自的缺點(diǎn)，開發(fā)更好的用于光、聲動(dòng)力治療的藥物，本發(fā)明提供酪絲亮肽-二氫卟吩e6金屬絡(luò)合物酯。

酪絲亮肽-二氫卟吩e6金屬絡(luò)合物酯的結(jié)構(gòu)如下式：

由酪絲亮肽與二氫卟吩e6金屬絡(luò)合物發(fā)生酯化反應(yīng)制備得到；

其中M 選自 Cu²⁺、 Fe²⁺、 Zn²⁺、 Mg²⁺、 Ni²⁺、 Co²⁺、Pd²⁺、Mn²⁺、 Sn⁴⁺、 Pt²⁺、 Ti⁴⁺、 Rh²⁺、Ru⁴⁺、 Ir³⁺。

酪絲亮肽-二氫卟吩e6金屬絡(luò)合物酯的制備方法，包括下述步驟：

1）、在保護(hù)氣體和避光條件下，酪絲亮肽與二氫卟吩e6金屬絡(luò)合物發(fā)生酯化；

2）、離心，上清液以去離子水透析，冷凍干燥。

3）、干燥物用硅膠柱層析分離，洗脫劑是體積比為3/7~7/3的二氯甲烷/甲醇的混合溶液；