[發明專利]一種抗錐蟲、抗癌天然產物Cryptofolione的合成方法

有效

• 申請號: 201810495510.9
• 申請日: 2018-05-22
• 公開（公告）號: CN108484554B
• 公開（公告）日: 2020-10-23
• 發明（設計）人: 王曉季;李旺;王博;肖和盛;周毅;王繼武;龐易英;彭瑩;孫永麗;黃雙平
• 申請（專利權）人: 王曉季
• 主分類號: C07D309/32
• 分類號: C07D309/32
• 代理公司: 南昌大牛知識產權代理事務所(普通合伙) 36135
• 代理人: 喻莎

1.一種抗錐蟲、抗癌天然產物Cryptofolione的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：

1)首先利用丙烯醛與烯醇硅醚進行Mukaiyama不對稱羥醛反應，用硼氫化鈉還原酮成醇后，再用對甲苯磺酸吡啶鹽在甲苯溶液中回流得到式5化合物；

2)肉桂醛和埃文斯手性助劑進行埃文斯羥醛反應后，用二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)還原，再與金屬銦活化的3-丙烯溴加成，得到式9化合物；式9化合物利用動力學拆分多次拆分純化；式9化合物與2,2-二甲氧基丙烷在對甲苯磺酸吡啶鹽的催化作用下制備片段式10化合物；

3)利用Grubbs二代催化劑對式5化合物和式10化合物作烯烴復分解反應和在鹽酸的條件下脫保護基得到即可得到Cryptofolione，反應式如下圖所示：

步驟2)中，式8化合物溶于干燥的四氫呋喃中，降溫至-78℃后緩慢加入二異丁丙基氫化鋁，反應30分鐘，向反應混合物中加入用飽和酒石酸鉀鈉水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取，將有機層合并后，經無水硫酸鈉干燥，并在低溫條件下真空濃縮得到還原產物粗產品，向粗產品中加入四氫呋喃：純水＝1:1的混合溶液，攪拌下加入銦粉末和3-溴丙烯，室溫下反應即可得到式9化合物及其1,3-順式二醇產物的混合物9a，式9化合物和對應的1,3-順式二醇產物9a由于無法分離，因此采取下列操作進行拆分：式9和9a化合物的混合物溶解在無水二氯甲烷中，在0℃條件下加入對甲苯磺酸吡啶鹽和2,2-二甲氧基丙烷，反應5.5h，碳酸氫鈉淬滅，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥柱層析分離未反應的順式二醇化合物得到部分未被丙酮保護的式9化合物，而被丙酮保護的順、反式混合產物式10和10a再溶解在乙睛溶液中，在0℃條件下加入4N鹽酸水溶液，反應0.5h，碳酸氫鈉淬滅，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥柱層析分離得到式9化合物和式9a化合物，將這二者再投入到上述過程，如此重復上述步驟三次則可得式9化合物48％。

2.根據權利要求1所述的天然產物Cryptofolione的合成方法，其特征在于：步驟1)中，式2烯醇硅醚與式1丙烯醛進行Mukaiyama不對稱羥醛反應的條件為：將四異丙醇鈦、(R)-1,1-聯二萘酚和干燥的分子篩溶于四氫呋喃中，室溫攪拌1小時，再將反應液冷卻至-78℃，并緩慢滴加式1丙烯醛，30分鐘后再將式2烯醇硅醚溶于四氫呋喃中滴加到反應液中，-78℃條件下反應2小時，然后升溫到室溫，攪拌過夜，檢測到式1丙烯醛反應完后，重新冷卻至-78℃，加入三氟乙酸，升溫至室溫攪拌1小時，即可得到式3化合物。

3.根據權利要求1所述的天然產物Cryptofolione的合成方法，其特征在于：步驟1)中，式3化合物溶于無水甲醇中，于0℃下緩慢加入硼氫化鈉固體，攪拌反應0.5小時，即可得到式4化合物。

4.根據權利要求1所述的天然產物Cryptofolione的合成方法，其特征在于：步驟1)中，對甲苯磺酸吡啶鹽加入到溶有式4化合物的干燥甲苯中，加熱至回流反應5h即可得式5化合物。

5.根據權利要求1所述的天然產物Cryptofolione的合成方法，其特征在于：步驟2)中，在0℃氮氣保護下，將四氯化鈦滴加到溶有式7化合物的無水二氯甲烷溶液中，攪拌5分鐘后慢慢N，N-二異丙基乙胺，反應30分鐘，然后在-78℃下將肉桂醛溶于二氯甲烷中滴加進去，30分鐘后升溫至0℃再反應30分鐘，然后用飽和氯化銨淬滅，即可得到式8化合物。

6.根據權利要求1所述的天然產物Cryptofolione的合成方法，其特征在于：步驟2)中，將式9化合物溶解在干燥的二氯甲烷中，在0℃條件下加入對甲苯磺酸吡啶鹽和2,2-二甲氧基丙烷，反應5.5h即可得式10化合物。

7.根據權利要求1所述的天然產物Cryptofolione的合成方法，其特征在于：步驟3)中，利用Grubbs二代催化劑，式10化合物和式5化合物作烯烴復分解反應后，在鹽酸的條件下脫保護基得到即可得到Cryptofolione。