[發(fā)明專利]一種光/鎳協(xié)同催化合成4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810492528.3
• 申請(qǐng)日: 2018-05-22
• 公開（公告）號(hào): CN108484488B
• 公開（公告）日: 2021-06-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃治炎;孟鴿;解昆;馬俊杰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 陜西師范大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D213/30
• 分類號(hào): C07D213/30
• 代理公司: 西安永生專利代理有限責(zé)任公司 61201
• 代理人: 高雪霞

本發(fā)明公開了一種光/鎳協(xié)同催化合成4?[2?(5?乙基?2?吡啶基)乙氧基]苯甲醛的方法，該方法首次以廉價(jià)的4?溴苯甲醛和5?乙基?2?(2?羥基乙基)吡啶為原料，采用光/鎳協(xié)同催化策略構(gòu)建C?O鍵合成暢銷藥吡格列酮關(guān)鍵中間體4?[2?(5?乙基?2?吡啶基)乙氧基]苯甲醛。該方法的優(yōu)勢(shì)在于：1)光催化劑用量低，一般為0.01％～0.05％；2)以簡(jiǎn)單的鎳鹽為金屬催化劑，無需外加配體；3)反應(yīng)條件溫和，40～60℃下一步合成得到目標(biāo)化合物。這些顯著的優(yōu)勢(shì)使本方法具有工藝簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、成本低、綠色環(huán)保以及產(chǎn)率高等特點(diǎn)，使該發(fā)明具有良好的工業(yè)應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及治療糖尿病藥物吡格列酮中間體4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛的合成方法。

背景技術(shù)

糖尿病是一種常見性、多發(fā)性、終身性的疾病，且常伴隨各種病變和并發(fā)癥。而其中非依賴型糖尿病(II型糖尿病)，即特異型糖尿病和妊娠型糖尿病是發(fā)病率最高的糖尿病，占糖尿病患病總?cè)藬?shù)的95％以上。研究表明，噻唑烷二酮類口服降血糖藥物是目前治療糖尿病藥物中優(yōu)選治療藥物。由日本武田公司開發(fā)的降糖藥吡格列酮屬噻唑烷二酮類口服降血糖藥物，適用于II型糖尿病患者，1999年首次由FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，2008年銷售額達(dá)24億美元，排在美國(guó)暢銷藥前十。吡格列酮可以單獨(dú)使用，也可與磺酰脲類降血糖藥物、雙胍類降血糖藥物或胰島素聯(lián)合使用，不良反應(yīng)比較少見，市場(chǎng)需求量大。因此研究和開發(fā)一條高效、安全、簡(jiǎn)單生產(chǎn)吡格列酮的工藝具有良好的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。化合物4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛為吡格列酮的關(guān)鍵中間體，發(fā)明一種簡(jiǎn)捷高效的方法合成該中間體一直是合成吡格列酮及其類似物的重點(diǎn)研究?jī)?nèi)容之一。

目前，合成4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛的方法有以下幾種：

(1)采用甲磺酰氯活化5-乙基-2-(2-羥基乙基)吡啶中的羥基，后與對(duì)羥基苯甲醛反應(yīng)制得4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛(專利US 4812570、EP 0506273和文獻(xiàn)“Organic Process ResearchDevelopment 2009,13,1190–1194”)，總收率為50％～70％。此反應(yīng)需要對(duì)底物預(yù)先進(jìn)行官能團(tuán)化，需要兩步反應(yīng)，產(chǎn)率較低，污染大。

(2)采用5-乙基-2-(2-羥基乙基)吡啶和對(duì)氟苯甲醛為原料，通過芳環(huán)上的親核取代反應(yīng)制備目標(biāo)分子(專利EP 0816340)。該方法優(yōu)勢(shì)在于一步合成，路線短。但原料對(duì)氟苯甲醛比較昂貴，且易被氧化，不穩(wěn)定，能發(fā)生自聚，未反應(yīng)的對(duì)氟苯甲醛影響產(chǎn)品質(zhì)量，氟化物對(duì)工業(yè)化設(shè)備要求過高，且原料氫化鈉比較危險(xiǎn)，不易操作。

(3)采用5-乙基-2-(2-羥基乙基)吡啶和較穩(wěn)定的對(duì)氟苯腈為原料兩步合成藥物中間體(ChemicalPharmaceutical Bulletin,1991,39(6),1440-1445)，親核取代和還原兩步反應(yīng)的總產(chǎn)率約30％，產(chǎn)率較低。

(4)采用3-乙基吡啶和對(duì)羥基苯甲醛為原料兩步合成藥物中間體(ChineseChemical Letters,2007,18(1),45-47)，此方法不足之處在于原料3-乙基吡啶比較昂貴，且反應(yīng)存在區(qū)域選擇性問題。

(5)采用5-乙基-2-(2-羥基乙基)吡啶和對(duì)羥基苯甲醛為原料，通過Mitsunobu反應(yīng)制備目標(biāo)分子(專利JP 2013028577)。此方法可一步合成該中間體，然而活化試劑偶氮二羧酸二異丙酯比較昂貴。