[發(fā)明專利]穩(wěn)定同位素標(biāo)記2-甲氧基-3-異丁基吡嗪的合成方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810490636.7
• 申請(qǐng)日: 2018-05-21
• 公開（公告）號(hào): CN108440422A
• 公開（公告）日: 2018-08-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐建飛;劉占峰;盧偉京;雷雯;侯捷;杜曉寧
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海化工研究院有限公司
• 主分類號(hào): C07D241/18
• 分類號(hào): C07D241/18;C07B59/00
• 代理公司: 上海科盛知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31225
• 代理人: 陳亮

1.穩(wěn)定同位素標(biāo)記2-甲氧基-3-異丁基吡嗪的合成方法，其特征在于，該方法以亮氨酰胺鹽酸鹽為原料，冷卻后與乙二醛溶液反應(yīng)，制得2-羥基-3-異丁基吡嗪，2-羥基-3-異丁基吡嗪經(jīng)氯代反應(yīng)制得淡黃色液體2-氯-3-異丁基吡嗪，再和穩(wěn)定同位素標(biāo)記甲醇反應(yīng)，得到無色透明液體穩(wěn)定同位素標(biāo)記的2-甲氧基-3-異丁基吡嗪。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定同位素標(biāo)記2-甲氧基-3-異丁基吡嗪的合成方法，其特征在于，具體采用以下步驟：

(1)將亮氨酰胺鹽酸鹽溶于溶劑中，冷卻后加入乙二醛水溶液，快速攪拌并滴加堿溶液，使反應(yīng)液保持堿性，緩慢升溫至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)，然后減壓旋除溶劑，用二氯甲烷萃取，無水MgSO₄干燥，旋干有機(jī)相后得到2-羥基-3-異丁基吡嗪；

(2)2-羥基-3-異丁基吡嗪中加入氯代試劑，控溫?cái)嚢璺磻?yīng)，然后經(jīng)冷卻至室溫，用堿中和至強(qiáng)堿性，用無水乙醚萃取，飽和NaCl洗，無水Na₂SO₄干燥過夜，旋干有機(jī)溶劑，得到淡黃色液體2-氯-3-異丁基吡嗪；

(3)2-氯-3-異丁基吡嗪溶于溶劑中，加入穩(wěn)定同位素標(biāo)記的甲醇和少量金屬鈉，加熱反應(yīng)，冷卻后加水稀釋，用無水乙醚萃取，飽和NaCl洗，無水Na₂SO₄干燥過夜，旋干有機(jī)溶劑，得到無色透明液體穩(wěn)定同位素標(biāo)記的2-甲氧基-3-異丁基吡嗪。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的穩(wěn)定同位素標(biāo)記2-甲氧基-3-異丁基吡嗪的合成方法，其特征在于，步驟(1)中亮氨酰胺鹽酸鹽與乙二醛的摩爾比為1:(1～5)，亮氨酰胺鹽酸鹽冷卻至-50～0℃，優(yōu)選-20～-10℃，攪拌反應(yīng)時(shí)間為2～12h，優(yōu)選6～8h。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的穩(wěn)定同位素標(biāo)記2-甲氧基-3-異丁基吡嗪的合成方法，其特征在于，步驟(1)中所述溶劑為甲醇、乙醇、丙酮或水中的一種或幾種，所述堿溶液選自氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸鈉中的一種或幾種溶液，濃度為1～6mol/l，反應(yīng)液的pH保持在9～12之間。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的穩(wěn)定同位素標(biāo)記2-甲氧基-3-異丁基吡嗪的合成方法，其特征在于，步驟(2)中所述2-羥基-3-異丁基吡嗪與氯代試劑的摩爾比為1:(2～10)，攪拌反應(yīng)的溫度為30～120℃，優(yōu)選70～90℃，反應(yīng)時(shí)間為1～6h，優(yōu)選2～3h。

6.根據(jù)權(quán)利要求2或5所述的穩(wěn)定同位素標(biāo)記2-甲氧基-3-異丁基吡嗪的合成方法，其特征在于，步驟(2)中所述氯代試劑選自氯化亞砜、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷中的一種或幾種。

7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的穩(wěn)定同位素標(biāo)記2-甲氧基-3-異丁基吡嗪的合成方法，其特征在于，步驟(2)中所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸鈉中的一種或幾種，濃度為1～6mol/l，反應(yīng)液pH值保持在12～14之間。

8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的穩(wěn)定同位素標(biāo)記2-甲氧基-3-異丁基吡嗪的合成方法，其特征在于，步驟(3)中所用溶劑為二氯甲烷、氯仿或乙醚中的一種或幾種。

9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的穩(wěn)定同位素標(biāo)記2-甲氧基-3-異丁基吡嗪的合成方法，其特征在于，步驟(3)中所述2-氯-3-異丁基吡嗪、穩(wěn)定同位素標(biāo)記的甲醇和金屬鈉的摩爾比1：(1～6)：2；加熱反應(yīng)的溫度為20～80℃，優(yōu)選40～50℃；反應(yīng)時(shí)間為1～8h，優(yōu)選3～4h。

10.根據(jù)權(quán)利要求2或9所述的穩(wěn)定同位素標(biāo)記2-甲氧基-3-異丁基吡嗪的合成方法，其特征在于，步驟(3)中所述穩(wěn)定同位素標(biāo)記的甲醇為¹³C標(biāo)記的¹³CH₃OH或²H標(biāo)記CD₃OD，制備得到的穩(wěn)定同位素標(biāo)記2-甲氧基-3-異丁基吡嗪為¹³C標(biāo)記的2-甲氧基-3-異丁基吡嗪-(¹³CH₃)或²H標(biāo)記的2-甲氧基-3-異丁基吡嗪-(CD₃)。