[發(fā)明專利]用于腫瘤化療與光熱聯(lián)合治療的pH/還原雙重敏感多功能納米膠束及其應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810489663.2
• 申請日: 2018-05-21
• 公開（公告）號: CN108354901A
• 公開（公告）日: 2018-08-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張琳華;朱敦皖;秦玉;樊帆;張志明
• 申請（專利權(quán)）人: 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程研究所
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K47/24;A61K47/22;A61K47/34;A61K31/704;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 天津市杰盈專利代理有限公司 12207
• 代理人: 趙尊生

本發(fā)明涉及一種用于腫瘤化療與光熱聯(lián)合治療的pH/還原雙重敏感多功能納米膠束及其應(yīng)用，以具有pH敏感特性的PCL?acetal?PEG聚合物、具有還原敏感特性的PCL?ss?PEG?ss?PCL聚合物和具有活性基團(tuán)的磷脂DSPE?PEG?NH₂為原料共混后自組裝制備出pH/還原智能響應(yīng)性的聚合物納米膠束為載體，化療藥物與光敏劑包載于膠束的疏水性內(nèi)核，外殼為親水性PEG，具有長循環(huán)和空間穩(wěn)定特性，葉酸靶向基團(tuán)通過共價(jià)鍵修飾于膠束表面；載藥量為4?10%，化療藥物與光敏劑的質(zhì)量比為0.5?2；粒徑小于200 nm。本發(fā)明具有分散性好、粒徑小、較好的光熱轉(zhuǎn)換效應(yīng)、載藥量和包封率高的優(yōu)點(diǎn)，可實(shí)現(xiàn)腫瘤靶向給藥、熒光成像腫瘤部位、pH/還原觸發(fā)釋藥、化療?光熱聯(lián)合治療提高抑瘤效果，在腫瘤的聯(lián)合靶向治療方面具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種用于腫瘤化療與光熱聯(lián)合治療的pH/還原雙重敏感多功能納米膠束及其應(yīng)用，具體是具有腫瘤靶向同時(shí)對腫瘤微環(huán)境具有pH及還原敏感雙重響應(yīng)性，并且能夠高效包載化療藥物與光敏劑，實(shí)現(xiàn)對腫瘤的協(xié)同治療作用，為靶向腫瘤化療與光熱聯(lián)合作用的多功能雜化膠束遞藥系統(tǒng)。

背景技術(shù)

腫瘤尤其是惡性腫瘤嚴(yán)重威脅著人類的健康，由于其具有浸潤、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、無限增殖等特點(diǎn)使得腫瘤的治療成為臨床上的一大難題。化療是目前臨床上治療腫瘤的最主要的手段，但是化療藥物具有非特異性結(jié)合、體內(nèi)不穩(wěn)定性和毒副作用強(qiáng)等缺點(diǎn)，使得化療藥物的治療效果有一定的局限性。因此開發(fā)合適的藥物載體，使化療藥物能特異性進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后快速釋放，達(dá)到高效的殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，是突破腫瘤治療的核心問題。

納米載藥體系中，聚合物膠束是一種成功用于藥物載體的納米制劑。與傳統(tǒng)的化療藥物相比，能夠有效減緩藥物毒性，已被證明是一種很有應(yīng)用前景的藥物制劑。聚合物膠束表面具有親水性外殼，粒徑較小，可以利用腫瘤的EPR效應(yīng)，有效地將藥物運(yùn)輸?shù)讲±韰^(qū)域，同時(shí)基于特殊的腫瘤微環(huán)境可以設(shè)計(jì)不同刺激響應(yīng)的納米粒，從而實(shí)現(xiàn)藥物在腫瘤靶部位的快速釋放而提高療效。本領(lǐng)域研究者嘗試用pH響應(yīng)、還原敏感等材料制備具有腫瘤微環(huán)境響應(yīng)的聚合物膠束，聚合物膠束的疏水內(nèi)腔能夠很好地包載不同種疏水藥物，可實(shí)現(xiàn)聯(lián)合用藥及多功能運(yùn)載。此外，通過設(shè)計(jì)、優(yōu)化聚合物內(nèi)核及PEG膜層更可構(gòu)建智能納米藥物載體實(shí)現(xiàn)藥物定點(diǎn)、定量、定時(shí)進(jìn)行釋放，有效降低藥物的毒副作用。然而，但是由于腫瘤的多樣性、復(fù)雜性和異質(zhì)性，單一腫瘤化療方案并不能滿足目前的治療需求。脫靶效應(yīng)、藥物失活和細(xì)胞耐藥等問題的出現(xiàn)都需要研究者進(jìn)一步開發(fā)聯(lián)合治療方法，發(fā)揮協(xié)同作用效果。

近年來，光熱療法因其侵襲性小，治療精度高，對正常組織的損傷低，以及具備遠(yuǎn)程智能控制等特性使其發(fā)展前景廣闊。PTT應(yīng)用光敏劑，結(jié)合近紅外NIR激光照射時(shí)，能產(chǎn)生高熱，使得腫瘤細(xì)胞被熱消融。光敏劑吲哚菁綠（Indocyanine Green，ICG）是一種近紅外三碳花菁染料，是目前唯一被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于臨床的近紅外成像試劑，同時(shí)能強(qiáng)烈的吸收光能將其轉(zhuǎn)化為熱能或產(chǎn)生單線態(tài)氧，可用于光熱療法或光動力治療。納米遞送系統(tǒng)在腫瘤治療研究中扮演了重要角色，不僅能夠提高ICG的光穩(wěn)定性、水穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性，還能可有效避免ICG的分解及體內(nèi)清除，同時(shí)能夠調(diào)節(jié)ICG的體內(nèi)循環(huán)和分布，使其更有利于腫瘤的光熱療法。

許多研究表明，光熱療法可以完全殺死原發(fā)性腫瘤，但不能根除轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞，而化療作為一種全身治療手段可以提高抗腫瘤制劑對原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞的殺傷力。因此，化療和光熱療法的結(jié)合在基礎(chǔ)研究和臨床治療中都備受關(guān)注。一方面，光熱療法生成的熱能可改變細(xì)胞膜的通透性，加速細(xì)胞內(nèi)傳遞，從而提高腫瘤對化療藥的敏感性；另一方面，光熱療法產(chǎn)生的熱能可加速藥物從載體的釋放，提高對靶細(xì)胞的毒性。不僅如此，過高熱還能造成腫瘤細(xì)胞的凋亡壞死和消融。

發(fā)明內(nèi)容