[發明專利]制備苯并氧氮雜*化合物的方法

在審

• 申請號: 201810489045.8
• 申請日: 2014-03-12
• 公開（公告）號: CN108929333A
• 公開（公告）日: 2018-12-04
• 發明（設計）人: R·安熱洛;D·R·博德里;D·E·卡雷拉;S·馬爾霍特拉;T·雷馬恰克;F·圣-杰
• 申請（專利權）人: 豪夫邁·羅氏有限公司
• 主分類號: C07D498/04
• 分類號: C07D498/04;C07D249/08;C07D233/90;C07D267/14;C07D403/04;C07C257/18
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 陳桉

本申請描述了制備PI3K抑制劑即具有以下結構的式(I)的GDC?0032的方法及可用于制備式(I)的中間體。

本申請是申請日為2014年3月12日、申請號為201480015055.8(國際申請號為PCT/EP2014/054786)、名稱為“制備苯并氧氮雜化合物的方法”的發明專利申請的分案申請。

對相關申請的交叉引用

按照37 CFR §1.53(b)提交的本非臨時申請按照35 USC §119(e)要求于2013年3月13日提交的美國臨時申請61/799,619的權益且將其整體引入本申請作為參考。

技術領域

本發明涉及制備PI3K抑制劑化合物GDC-0032的方法。

背景技術

磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是在肌醇環的3-羥基殘基處對脂質進行磷酸化的脂質激酶(Whitman et al(1988)Nature, 332:664)。由PI3-激酶生成的3-磷酸化磷脂(PIP3)充當以下第二信使，所述第二信使募集具有脂質結合結構域(包括錘型同源(PH)區域)的激酶如Akt和磷酸肌醇依賴性激酶-1(PDK1)。Akt與膜PIP3的結合引起Akt向質膜的易位，這使Akt與PDK1接觸，而后者負責活化Akt。腫瘤抑制磷酸酶PTEN使PIP3脫磷酸化且由此充當Akt活化的負調節劑。PI3-激酶Akt和PDK1在調節包括細胞周期調節、增殖、存活、凋亡和活動性在內的多種細胞過程中是重要的且是疾病如癌癥、糖尿病和免疫炎癥的分子機制中的關鍵組成部分(Vivanco et al(2002)Nature Rev. Cancer 2:489；Phillips et al(1998)Cancer83:41)。

癌癥中主要的PI3-激酶亞型是I類PI3-激酶p110 α(alpha)(US 5824492；US5846824；US 6274327)。其它亞型參與心血管疾病和免疫炎性疾病(Workman P(2004)Biochem Soc Trans 32:393-396；Patel et al(2004)Proceedings of the AmericanAssociation of Cancer Research(Abstract LB-247)95th Annual Meeting, March 27-31, Orlando, Florida, USA；Ahmadi K and Waterfield MD(2004)Encyclopedia ofBiological Chemistry(Lennarz W J, Lane M D eds)Elsevier/Academic Press)。PI3激酶/Akt/PTEN途徑是癌癥藥物開發中有吸引力的靶標，這是因為預期這樣的調節劑或抑制劑將會抑制增殖、逆轉凋亡阻滯及克服癌細胞中對細胞毒性劑的抗性(Folkes et al(2008)J. Med. Chem.51:5522-5532；Yaguchi et al(2006)Jour. of the Nat. CancerInst. 98(8):545-556)。PI3K-PTEN-AKT信號傳導途徑在很多種癌癥中是失調的(SamuelsY, Wang Z,Bardellil A et al. High frequency of mutations of the PIK3CA genein human cancers.(2004)Science； 304(5670):554；Carpten J, Faber AL, Horn C. “Atransforming mutation in the pleckstrin homology domain of AKT1 in cancer”(2007)Nature； 448:439-444)。

GDC-0032，也已知為2-(4-(2-(1-異丙基-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮雜-9-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺，具有強效的PI3K活性(WO 2011/036280；US 8242104)且正在具有局部晚期或轉移性實體瘤的患者中進行研究。