[發明專利]一種抗凝劑肝素化合物生產工藝

在審

• 申請號: 201810480679.7
• 申請日: 2018-05-18
• 公開（公告）號: CN109280097A
• 公開（公告）日: 2019-01-29
• 發明（設計）人: 魯保存
• 申請（專利權）人: 山陽縣恒桓生物科技有限公司
• 主分類號: C08B37/10
• 分類號: C08B37/10;A61P7/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種抗凝劑肝素化合物生產工藝。本發明提供的一種抗凝劑肝素化合物，是下式所示肝素鋅鉀復鹽：R(ZnOH)aKb，其中R表示肝素基團，a＝3至5，b＝l至3。這種肝素化合物可通過如下方法制備，使肝素鈉溶解于水并與苯乙烯系陽離子交換樹脂接觸，得到肝素水溶液；然后向所述肝素水溶液中加入適量的氫氧化鋅和氫氧化鉀，攪拌、干燥，得到所述肝素化合物固體。這種肝素化合物可作為抗凝劑，也可作為抗血栓藥物的主要原料。肝素鋅鉀作為抗凝劑，既符合不影響待驗血樣中各成分的平衡、穩定的要求，又符合在血液中的溶解度要求；作為抗血栓藥物的主要原料時，肝素鋅鉀緩慢釋放，藥效長久，且無毒無害，并有利于人體補鋅。

技術領域

本發明涉及一種抗凝劑肝素化合物生產工藝。

背景技術

在血常規檢驗中，血樣必須經抗凝劑抗凝處理，目前采用在試管中預置抗凝剤的真空采血管。肝素是一種含硫酸基團的粘多糖，是高分子物質，其分子量在6000～15000之間，平均每個肝素分子含有六個硫酸基團，廣泛存在于動物肺、肝、脾、大腸等肌體組織中，目前主要從豬腸內膜中提取。肝素可加強抗凝血酶滅活絲氨酸蛋白酶，從而具有阻止凝血酶形成、對抗凝血酶和阻止血小板聚集等多種抗凝作用，具有抗凝能力強、不影響血細胞體積、不易溶血等優點。但肝素在血液中的溶解度很小且不易保存，不適宜醫學檢驗臨床上的應用，因此目前一般將肝素制成易溶于血液的肝素鹽以適用于醫學檢驗臨床，常用的有肝素鈉和肝素鋰。但肝素鈉在血清生化檢驗上干擾電介質測試中鈉離子的測試，一般在電介質的測試中需要進行兩次；目前采用肝素鋰取代肝素鈉，由于血清生化檢驗中電介質的測試不包括鋰離子，因此血清中電介質的測試可一次完成，簡化操作程序，但鋰離子的活性小，易對電介質中的Cl\Na+、Ca2+、K+、產生干擾，影響測試質量。為克服上述肝素鈉、肝素鋰干擾血清生化檢測中電介質測試的問題，有人考慮制造、采用肝素鋅，肝素鋅中鋅以ZriOKT的形式與肝素基團上的硫酸基團通過配位鍵結合，不與電介質中的離子進行交換，因此能維持血樣中待驗成分的平衡，使待驗血樣維持穩定、保留時間長久，不影響電介質中各種離子的測試，但肝素鋅在血液中的溶解度較低。

國外有專利文獻涉及肝素鋰鋅復鹽，但肝素鋰鋅復鹽存在不足，由于鋰鹽溶解度略小，若要使肝素鋰鋅復鹽的溶解度達到一定的要求，則必須使肝素鋰鋅復鹽中的鋰離子含量足夠多，但過多的鋰離子同樣會對電介質中的Cl\Na+、Ca2+、K+、產生干擾，影響測試質量。

發明內容

本發明的目的是提供一種更適宜作為釆血器中的抗凝劑的肝素化合物。

一方面，本發明提供一種抗凝劑肝素化合物，其特征是所述肝素化合物是下式所示肝素鋅鉀復鹽：R(ZnOH)aKb，其中R表示肝素基團，每個肝素基團平均含有六個硫酸基團，所述硫酸基團與ZnOlT或K+結合，其中ZnOH與硫酸基團通過配位鍵結合，K+與硫酸基團通過離子鍵結合，a＝3至5，b＝l至3。優選a為4，b為2。

另一方面，本發明提供一種抗凝劑肝素化合物可通過如下生產工藝制備：按肝素鈉：氫氧化鋅：氫氧化鉀之摩爾數比(物質的量比)為1:3～5:1～3準備肝素鈉、氫氧化鋅和氫氧化鉀，其中氫氧化鋅和氫氧化鉀的摩爾數總和與肝素鈉中鈉離子的摩爾數相等；使肝素鈉溶解于水得到肝素鈉水溶液，然后使所述肝素鈉水溶液與苯乙烯系陽離子交換樹脂接觸，從而使肝素鈉轉變為肝素，得到肝素水溶液；然后向所述肝素水溶液中加入氫氧化鋅和氫氧化鉀，在常溫常壓下攪拌1～2小時，然后于55～60℃下干燥，得到所述肝素化合物固體。優選肝素鈉：氫氧化鋅：氫氧化鉀之摩爾數比為1:4:2。

上述苯乙烯系陽離子交換樹脂優選磺酸型苯乙烯系陽離子交換樹脂、羧酸型苯乙烯系陽離子交換樹脂或磷酸型苯乙烯系陽離子交換樹脂。

所述氫氧化鋅通過以下方法制備：將硫酸鋅放入氨水中，于20～60℃下攪拌1～3小時，過濾得到其中的沉淀物，烘干、粉碎，得到粉狀氫氧化鋅固體。優選硫酸鋅與氨水之摩爾數比為1:7至1:10。