[發(fā)明專(zhuān)利]一種基于酶交聯(lián)的聚乙二醇類(lèi)化學(xué)水凝膠及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810476121.1
• 申請(qǐng)日: 2018-05-17
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108676179B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-09-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 俞麟;王丹妮;丁建東
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C08J3/075
• 分類(lèi)號(hào): C08J3/075;A61K47/10;A61L27/52;A61L27/18;A61L27/38;C08L71/02
• 代理公司: 北京慕達(dá)星云知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 11465
• 代理人: 姜海榮

1.一種基于酶交聯(lián)的聚乙二醇類(lèi)化學(xué)水凝膠，其特征在于，所述水凝膠的凝膠體系中具體包括如下體積分?jǐn)?shù)的組份：酚羥基功能化修飾的聚乙二醇類(lèi)線性聚合物溶液20％-90％、辣根過(guò)氧化物酶溶液5％-40％、過(guò)氧化氫溶液5％-40％；

所述酚羥基功能化修飾的聚乙二醇類(lèi)線性聚合物溶液的濃度為4-30wt％；

所述酚羥基功能化修飾的聚乙二醇類(lèi)線性聚合物溶液中聚乙二醇類(lèi)線性聚合物的平均分子量為5000-100000，側(cè)鏈酚羥基功能基團(tuán)的修飾率為5-90％，結(jié)構(gòu)式為：

其中，R為R'為H、CH₃或R，n，m為正整數(shù)且2≤n≤42，i＝0，1，2；

所述結(jié)構(gòu)式或?yàn)椋?/p>

其中，R為當(dāng)l＝1時(shí)，j＝2；當(dāng)l＝2時(shí)，j＝1；n，m為正整數(shù)且2≤n≤42，i＝0，1，2；

所述結(jié)構(gòu)式或?yàn)椋?/p>

其中，R為n，m為正整數(shù)且2≤n≤42，i＝0，1，2。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種基于酶交聯(lián)的聚乙二醇類(lèi)化學(xué)水凝膠，其特征在于，所述酚羥基功能化修飾的聚乙二醇類(lèi)線性聚合物溶液中的聚乙二醇類(lèi)線性聚合物主鏈為線性聚乙二醇二丙烯酸酯大單體與二硫蘇糖醇、1，4-二巰基-2-丁醇、3，4-二巰基-1-丁醇、2，4-二巰基-1-丁醇、1，4-二巰基-3-甲基-2-丁醇、2，3-二氨基-1，4-二硫醇、2-氨基-1，4-二硫醇和3-氨基-1，5-二硫醇中的任一種形成的交替共聚物。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種基于酶交聯(lián)的聚乙二醇類(lèi)化學(xué)水凝膠，其特征在于，所述辣根過(guò)氧化物酶溶液的濃度為0.01-1mg/mL。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種基于酶交聯(lián)的聚乙二醇類(lèi)化學(xué)水凝膠，其特征在于，所述過(guò)氧化氫溶液的濃度為0.02-0.08wt％。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種基于酶交聯(lián)的聚乙二醇類(lèi)化學(xué)水凝膠，其特征在于，所述聚乙二醇類(lèi)水凝膠中各組分的溶媒為純水、注射用水、生理鹽水、緩沖溶液、動(dòng)植物或人體的體液、組織培養(yǎng)液、細(xì)胞培養(yǎng)液的任一種。

6.一種基于酶交聯(lián)的聚乙二醇類(lèi)化學(xué)水凝膠的制備方法，其特征在于，所述制備方法的具體步驟如下：

a、制備線性聚合物1：取聚乙二醇二丙烯酸酯大單體溶解于二甲基亞砜溶劑中，加入小分子單體，完全溶解后加入催化劑Ⅰ進(jìn)行邁克爾加成反應(yīng)24-48h；然后，再加入封端劑繼續(xù)反應(yīng)4-12h；減壓蒸餾除去部分溶劑，不良溶劑沉降產(chǎn)物，真空干燥，透析除去殘留的小分子，冷凍干燥得到線性聚合物1投入下一步反應(yīng)；

b、制備功能化的線性聚合物2：將上述得到的線性聚合物1、催化劑Ⅱ和脫水劑溶解于無(wú)水四氫呋喃中，將用于側(cè)鏈修飾的小分子按不同修飾比溶解于少量無(wú)水四氫呋喃中，通過(guò)微量注射泵將溶有小分子的四氫呋喃溶液緩慢加入反應(yīng)體系，并反應(yīng)24-48h，過(guò)濾，旋蒸，沉降，真空干燥，透析除去殘留的小分子，冷凍干燥得到功能化的線性聚合物2，投入第三步的酶交聯(lián)反應(yīng)中；

c、成膠：配制功能化的線性聚合物2的水溶液、過(guò)氧化氫水溶液和辣根過(guò)氧化物酶水溶液，將三組份溶液按權(quán)利要求1所述的體積分?jǐn)?shù)均勻混合，通過(guò)酶交聯(lián)反應(yīng)獲得所述線性聚乙二醇類(lèi)化學(xué)交聯(lián)水凝膠；

步驟a中所述的聚乙二醇二丙烯酸酯大單體的平均分子量為200-2000，所述的小分子單體包括二硫蘇糖醇、1，4-二巰基-2-丁醇、3，4-二巰基-1-丁醇、2，4-二巰基-1-丁醇、1，4-二巰基-3-甲基-2-丁醇、2，3-二氨基-1，4-二硫醇、2-氨基-1，4-二硫醇或3-氨基-1，5-二硫醇，所述的催化劑為乙醇鈉、氫化鈉、氨基鈉、三乙胺、二異丙基氨基鋰或六甲基二硅氨基鋰，所述的封端劑為丙烯酰胺、N-異丙基丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、雙丙酮丙烯酰胺、N-苯基丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺和二甲基丙烯酰胺、丙烯酸、甲基丙烯酸-2-羥基乙酯或乙烯基吡咯烷酮；

步驟b中所述的進(jìn)行側(cè)鏈修飾的小分子為對(duì)羥基苯甲酸、對(duì)羥基苯乙酸、對(duì)羥基苯丙酸、3，4-二羥基苯甲酸、3，4-二羥基苯乙酸、3，4-二羥基苯丙酸或?qū)αu基苯氨基甲酰氯，所述的脫水劑為N，N-二環(huán)己基碳二亞胺、N,N'-二異丙基碳二亞胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，所述的催化劑為4-二甲氨基吡啶、N-羥基琥珀酰亞胺或N-羥基硫代琥珀酰亞胺。