[發(fā)明專利]一種治療非霍奇金氏淋巴瘤的藥物組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810475374.7
• 申請日: 2018-05-17
• 公開（公告）號: CN110496223B
• 公開（公告）日: 2021-09-10
• 發(fā)明（設計）人: 胡維國
• 申請（專利權）人: 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K39/395;A61K31/553;A61P35/00
• 代理公司: 上海容慧專利代理事務所(普通合伙) 31287
• 代理人: 于曉菁

本發(fā)明公開了一種治療非霍奇金氏淋巴瘤的藥物組合物，包括有蛋白激酶C抑制劑和利妥昔單抗，進一步公開了一種治療非霍奇金氏淋巴瘤的藥物組合物，包括蛋白激酶C抑制劑和藥學上可接受的載體形成的第一制劑，及利妥昔單抗和藥學上可接受的載體形成的第二制劑。本發(fā)明根據(jù)PKC在利妥昔單抗耐藥性非霍奇金氏淋巴瘤細胞中高度磷酸化的發(fā)現(xiàn)，結(jié)合PKC抑制劑的促細胞凋亡效應原理，研究證實了蛋白激酶C抑制劑單獨或與利妥昔單抗聯(lián)合使用可用于治療耐受利妥昔單抗的復發(fā)/難治性非霍奇金氏淋巴瘤并顯著改善總生存期。

技術領域

本發(fā)明涉及一種治療非霍奇金氏淋巴瘤的藥物組合物，特別涉及一種治療B細胞非霍奇金氏淋巴瘤的藥物組合物。

背景技術

伯基特淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma,BL)是一種高度侵襲性的B細胞非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma,NHL)，占所有年齡組淋巴瘤的3-5％，占兒童淋巴瘤的40-50％，其特征在于高表達的c-MYC靶標和生發(fā)中心相關的B細胞基因，以及低表達的MHC-I分子和NF-κB靶基因。成人BL患者對CHOP(環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松龍)為基礎的治療方案反應較差，2年和5年總生存率(OS)約為50-65％，若波及到骨髓或中樞神經(jīng)系統(tǒng)則進一步降低至30％以下。相比之下，強化短期化療方案將兒童BL患者的存活率顯著提高至超過90％，在成人BL患者中，類似的治療方案提高存活率至70％以上。然而，這些治療方案卻不可避免地會遇到藥物毒性和耐藥性的障礙。

利妥昔單抗聯(lián)合CHOP化療(R-CHOP)可使彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)患者的總生存率提高至少20％。同樣，許多單臂臨床試驗測試并進一步證實了利妥昔單抗對于BL強化短期化療方案的效果。最近的一項III期臨床試驗表明，化療加上利妥昔單抗比單獨化療可達到更高的3年無事件生存率(75％對62％，P＝0.024)和3年總生存率(83％對70％，P＝0.011)。因此，增加利妥昔單抗在未來BL治療方案的設計中備受期待，從而在該治療過程中對利妥昔單抗耐藥性的產(chǎn)生也將與其治療DLBCL一樣，預期也會出現(xiàn)。

盡管利妥昔單抗在治療各種各樣的B細胞淋巴瘤方面取得了巨大的成功，然而對利妥昔單抗的耐藥性卻是復發(fā)/難治性患者的一大挑戰(zhàn)，且仍然約有50％的患者對利妥昔單抗的治療無反應，而最初有應答的患者最終會對進一步的利妥昔單抗的治療產(chǎn)生耐藥性。

通過與膜CD20結(jié)合，利妥昔單抗主要通過抗體依賴性細胞毒性(ADCC)和補體依賴性細胞毒性(CDC)殺傷淋巴細胞。對ADCC的耐藥可能來源于IgG Fc受體FcgammaRIIIa基因的內(nèi)在多態(tài)性，而對CDC的耐藥很可能歸因于CD20的表達下調(diào)和膜補體調(diào)節(jié)蛋白(mCRPs)特別是CD59的表達上調(diào)。

為了改善利妥昔單抗的治療功效，本領域研究人員已經(jīng)作出相當大的努力來提高CD20的表達，例如通過組蛋白脫乙酰酶抑制劑曲古抑菌素A或合成CpG寡脫氧核苷酸，或通過修飾的單克隆抗體或細菌毒素衍生的ILYd4抑制CD59的功能。然而，其中只有CpG寡脫氧核苷酸在臨床試驗(I期)中進一步評估其在B細胞NHL患者中的安全性，并且沒有進一步的臨床試驗報道。因此，需要尋找替代的治療策略。因此，一方面，為了提高利妥昔單抗的抗腫瘤效果，另一方面，為了逆轉(zhuǎn)對利妥昔單抗的耐藥，本領域技術人員致力于開發(fā)一種可與利妥昔單抗組合的促凋亡劑用于B細胞淋巴瘤的治療。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于現(xiàn)有技術中存在的上述問題，本發(fā)明的目的是提供一種治療復發(fā)/難治性非霍奇金氏淋巴瘤(特別是對利妥昔單抗耐藥的非霍奇金氏淋巴瘤)的藥物組合物。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明首先提供了一種治療非霍奇金氏淋巴瘤的藥物組合物，包括蛋白激酶C(PKC)抑制劑和利妥昔單抗。

進一步，本發(fā)明所述治療非霍奇金氏淋巴瘤的藥物組合物還包括藥學上可接受的載體或賦形劑。