[發明專利]與VISTA具有親和力的小分子化合物及其用途

在審

• 申請號: 201810471846.1
• 申請日: 2018-05-17
• 公開（公告）號: CN108743590A
• 公開（公告）日: 2018-11-06
• 發明（設計）人: 柳軍;軒春曉;王嵐嵐;江經緯
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K31/517
• 分類號: A61K31/517;A61K31/421;A61K31/4245;A61K31/427;A61K31/4439;A61P35/00;A61P35/02;A61P37/02;A61P11/06;A61P19/02;A61P17/06;A61P31/18;A61P37/0
• 代理公司: 北京慕達星云知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11465
• 代理人: 李冉

本發明公開了化合物或其藥學上可接受的鹽或酯或溶劑化合物用于開發VISTA靶點藥物；以及含有所述化合物或其藥學上可接受的鹽或酯或溶劑化合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物。本發明公開的與VISTA蛋白有親和力的小分子化合物，通過化合物對小鼠黑色素瘤體內的抑瘤效應試驗，證明篩選出的化合物對腫瘤具有抑制作用，能夠用于開發VISTA抑制劑。

技術領域

本發明涉及一種與VISTA具有親和力的小分子化合物，用于開發VISTA靶點藥物。

背景技術

T細胞激活抑制物免疫球蛋白可變區結構域(V-domain immunoglobulinsuppressor of T-cell activation，VISTA)是可抑制T細胞免疫應答的負向免疫檢查點。VISTA又稱為PD-1H、C10orf54和Dies1，是Ⅰ型跨膜蛋白，主要表達于造血細胞、粒細胞和T細胞，其天然結合受體為VSIG8(V-Set and Immunoglobulin domain containing 8)/VSIG3(V-set and Ig domain-containing protein 3)。VISTA具有受體和配體的雙重功能，在腫瘤微環境和腫瘤浸潤淋巴結中表達升高，可抑制T細胞對腫瘤抗原的應答，抑制T細胞分化為調節性T細胞(Treg)，降低白細胞介素2(IL-2)的產生，具有免疫抑制和免疫調節的功能。但是VISTA并不會對B細胞的增殖產生影響。VISTA與轉移性黑素瘤、誘導性黑素瘤和年齡相關的炎癥表型的發生相關，并且具有不同于程序性死亡蛋白1及配體1(PD-1/PD-L1)的信號通路。

此外，VISTA在自身免疫性疾病和器官移植模型上也表現出顯著的調節作用，如小鼠系統性紅斑狼瘡模型和急性移植物抗宿主疾病模型。在小鼠鱗狀上皮細胞腫瘤模型上聯用VISTA和細胞毒T淋巴細胞相關(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)單克隆抗體可有效的將靜歇期T細胞和被耗竭的T細胞轉變分化為效應T細胞，臨床研究證實，VISTA在人類胃癌、口腔鱗狀細胞癌和非小細胞肺癌上表達顯著升高，而在使用伊匹木治療前列腺癌后VISTA的表達會明顯上升。這些研究結果表明，VISTA作為負向免疫檢查點在腫瘤免疫治療領域存在的潛在治療效果。除此之外，VISTA在哮喘、關節炎等自身免疫性疾病方面也起著重要的作用，證明VISTA作為新靶點在藥物開發方面的潛在價值。

因此，亟需與VISTA蛋白有親和力的小分子化合物，用于開發VISTA抑制劑。

發明內容

本發明的目的在于提供一種在蛋白層面與VISTA蛋白具有親和力的小分子化合物，用于開發特異性VISTA靶點抑制劑。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

式Ⅰ-式Ⅲ的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯或溶劑化合物用于開發VISTA靶點藥物；