[發(fā)明專利]艾莎康唑中間體的合成方法及其應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810470691.X
• 申請日: 2018-05-17
• 公開（公告）號: CN108558846A
• 公開（公告）日: 2018-09-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張宇;陸麗;邱冬冬
• 申請（專利權(quán)）人: 天津萊茵泰克生物科技有限公司
• 主分類號: C07D407/12
• 分類號: C07D407/12;C07D405/12;C07D417/06;B01J31/08
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本發(fā)明公開了一種艾莎康唑中間體的合成方法，以中間體1(2?[(1R,2R)?1?[2?(2,5?二氟苯基)環(huán)氧乙烷?2?基]?乙氧基]四氫吡喃)和1,2,4?三氮唑或1,2,4?三氮唑的鹽為原料，再加入堿，以堿性陰離子交換樹脂為催化劑，在溶劑存在下進行環(huán)氧開環(huán)反應(yīng)，合成中間體2(2?[(1R,2R)?1?[2?(2,5?二氟苯基)環(huán)氧乙烷?2?基]?乙氧基]四氫吡喃的三唑開環(huán)產(chǎn)物)，該合成方法收率高，反應(yīng)條件溫和，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體合成方法技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及艾莎康唑關(guān)鍵中間體2-[(1R,2R)-1-[2-(2,5-二氟苯基)環(huán)氧乙烷-2-基]-乙氧基]四氫吡喃到其三唑開環(huán)產(chǎn)物的合成方法及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

艾莎康唑是一種新型的三唑類光譜抗真菌藥，已被美國FDA授予快速審批資格、合格傳染病產(chǎn)品資格認(rèn)定和孤兒藥地位認(rèn)定。體外研究顯示，艾莎康唑具有廣譜抗菌作用，包括酵母菌(如念珠菌屬)和霉菌(如曲霉菌、毛霉屬)。艾莎康唑以水溶性前藥(isavuconazonium sulfate)的形式靜脈注射或口服給藥，其半衰期較長(靜脈注射為76～104h和口服為56～77h)，僅需每日給藥1次。目前，伊曲康唑、伏立康唑以及泊沙康唑的注射劑型均需通過環(huán)糊精包合藥物促進溶解，與上述二代上市的三唑類抗真菌藥物相比，isavuconazonium sulfate不僅有效解決了藥物的溶解性問題，而且消除了醫(yī)生或患者對磺丁基-beta-環(huán)糊精引發(fā)腎毒性風(fēng)險的顧慮。

艾莎康唑分子中含有兩個手性中心，其結(jié)構(gòu)如式I所示，其合成方法已有多篇文獻報道。

US6300353以R-乳酸甲酯為起始原料引入第一個手性中心。第二個手性中心通過不對稱環(huán)氧化反應(yīng)形成，合成路徑如圖1所示。

US2004/0176432以R-3-丁炔-2-醇為起始原料，引入第一個手性中心，經(jīng)甲磺酰氯取代成酯后，在Pd(ii)催化劑條件下合成第二個手性中心。在該工藝中，第二個手性中心中間體的產(chǎn)率較高(74％)。

CN105732605A采用2,5-二氟苯甲酸為起始原料，先酯化然后在強堿作用下與丙氰反應(yīng)先引入氰基，再環(huán)氧化，三唑開環(huán)，拆分制得，合成路徑如圖2所示。

CN00815329.9公開的艾莎康唑小試合成路線是活性胺與格氏試劑反應(yīng)形成酮，酮環(huán)氧化，三氮唑開環(huán)，脫保護及拆分，然后二次環(huán)氧化，開環(huán)引入氰基。CN200680044974也公開了類似的路線。

目前公開的絕大部分艾莎康唑合成路線中，都涉及到關(guān)鍵中間體2-[(1R,2R)-1-[2-(2,5-二氟苯基)環(huán)氧乙烷-2-基]-乙氧基]四氫吡喃的三氮唑開環(huán)步驟，文獻報道此步驟均收率不高(例如Jaan Pesti，Organic Process ResearchDevelopment 2009,13,716-728報道收率低于50％)。

發(fā)明內(nèi)容

由于2-[(1R,2R)-1-[2-(2,5-二氟苯基)環(huán)氧乙烷-2-基]-乙氧基]四氫吡喃(中間體1)以及其三唑開環(huán)產(chǎn)物(中間體2)都是艾莎康唑合成工藝中的關(guān)鍵中間體，為解決此步驟大多收率不高的問題，本發(fā)明開發(fā)了一種新的合成方法，即以中間體1和三氮唑或其鹽為主要原料，并使用催化劑堿性陰離子交換樹脂，合成中間體2，大大提高了此步驟的反應(yīng)收率，且應(yīng)用此催化劑工藝簡單，適于小試、中試及車間放大等各個級別的生產(chǎn)。

為實現(xiàn)本發(fā)明的目的所采用的技術(shù)方案是：