[發明專利]一種艾拉莫德甲?；虚g體的制備方法

有效

• 申請號: 201810469307.4
• 申請日: 2018-05-16
• 公開（公告）號: CN108727232B
• 公開（公告）日: 2021-01-08
• 發明（設計）人: 廖凱俊;陶澤東;董婧婧;許冬瑾;馬興田
• 申請（專利權）人: 康美（北京）藥物研究院有限公司;康美藥業股份有限公司;廣東康美藥物研究院有限公司
• 主分類號: C07C303/40
• 分類號: C07C303/40;C07C311/08
• 代理公司: 北京超凡志成知識產權代理事務所(普通合伙) 11371
• 代理人: 吳嘯寰

本發明涉及化學藥物合成技術領域，尤其是涉及一種艾拉莫德甲?；虚g體的制備方法。所述制備方法，包括如下步驟：甲酸、甲酸鈉與新戊酰氯反應得到混合酸酐，加入化合物I進行氨基甲?；磻玫桨录柞；虚g體。本發明采用甲酸與新戊酰氯制備混合酸酐，與新戊酰氯反應為均相反應，反應速度快，轉化率高；并且，甲酸維持了體系相對酸性的環境，避免原料中的α?氨基酮化合物在堿性條件下的自身縮合反應生成哌嗪類化合物的副反應，提高收率，減少雜質，提高純度。工藝簡單，條件溫和，減少了工業化操作的難度及危險性，成本低，適于大規模生產。采用本發明的制備方法制備得到的艾拉莫德甲?；虚g體的純度高，能夠用于制備艾拉莫德。

技術領域

本發明涉及化學藥物合成技術領域，尤其是涉及一種艾拉莫德甲酰化中間體的制備方法。

背景技術

艾拉莫德(Iguratimod，T-614)是一種非甾體抗炎藥(NSAIDs)，其化學名為3-甲酰胺基-7-甲磺酰胺基-6-苯氧基-4H-苯并吡喃-4-酮，是由日本富山與衛材制藥公司聯合研制開發的一種用于治療風濕性關節炎和骨關節炎的緩解病情藥。其特征與以往的緩解病情藥相比顯效迅速，療效與高效的抗風濕藥(SAP、MTX)等同，但毒性低。其作用機理與抑制花生四烯酸、緩激肽、IL-1及IL-6的釋放相關。已有研究表明，在體外，T-614對滑膜細胞、成骨細胞、成纖維細胞、單核細胞(系)、B淋巴細胞等的前炎癥反應因子(Preinf lammatoryResponse Cytokines，PIRC)的表達、抗體的產生均具抑制作用。它能抑制血沉、C-反應蛋白、IL-1、IL-6、TNF等細胞因子、免疫球蛋白的產生，同時僅抑制環氧化酶COX-2，而不影響COX-1，其抑制COX-2的IC₅₀是吲哚美辛的60倍，從而發揮抗風濕病的療效。與以往的治療藥物相比顯效迅速，其療效與高效的抗風濕藥等同且毒性低，還可以口服給藥，具有良好的發展前景。

現有技術中，通過甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基酮作為中間體反應制備艾拉莫德。而現有技術中，甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基酮的制備過程中，反應速率慢、雜質多且收率偏低，產品外觀發紅甚至發黑。

有鑒于此，特提出一種新的制備艾拉莫德甲酰化中間體甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基酮的方法。

發明內容

本發明的目的在于提供一種艾拉莫德甲?；虚g體的制備方法，以解決現有技術中存在的反應速率慢、雜質多且收率偏低的技術問題。本發明所述的艾拉莫德甲?；虚g體的制備方法，原料轉化率高、反應時間短、易于工業化生產，且產物收率高。

為了實現本發明的上述目的，特采用以下技術方案：

一種艾拉莫德甲酰化中間體的制備方法，包括如下步驟：

甲酸、甲酸鈉與新戊酰氯反應得到混合酸酐，加入化合物I進行氨基甲酰化反應得到艾拉莫德甲?；虚g體；

其中，所述化合物I的結構式為所述艾拉莫德甲?；虚g體的結構式為

現有技術中采用甲酸鈉與新戊酰氯反應制備混合酸酐，由于甲酸鈉不溶于丙酮，導致甲酸鈉與新戊酰氯的接觸少，反應速率慢，并且隨著反應規模的加大，甲酸鈉容易沉積在反應釜底，并且反應過程中生成的氯化鈉會覆蓋在甲酸鈉表面，進一步降低甲酸鈉與新戊酰氯反應制備混合酸酐的速率。因而，現有技術中制備所述艾拉莫德甲?；虚g體的方法，收率低，原料剩余多，并且原料中的α-氨基酮化合物在堿性條件下容易自身縮合生成帶顏色的哌嗪類化合物，進一步降低了收率，增加了雜質。

本發明采用甲酸與新戊酰氯制備混合酸酐，由于甲酸溶于丙酮，與新戊酰氯反應為均相反應，反應速度快，轉化率高。并且，甲酸維持了體系相對酸性的環境，避免原料中的α-氨基酮化合物在堿性條件下的自身縮合反應生成哌嗪類化合物的副反應，提高收率，減少雜質，提高純度。