[發(fā)明專利]芳香氮芥類組蛋白去乙酰化酶抑制劑及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810458664.0
• 申請(qǐng)日: 2018-05-15
• 公開（公告）號(hào): CN108409608B
• 公開（公告）日: 2020-11-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張磊;張劍;王學(xué)健;宋偉國(guó)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 濰坊醫(yī)學(xué)院;東營(yíng)道一生物醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07C259/06
• 分類號(hào): C07C259/06;C07C237/40;A61K31/167;A61P35/00;A61P25/00;A61P31/12;A61P29/00;A61P3/10
• 代理公司: 濟(jì)南譽(yù)豐專利代理事務(wù)所(普通合伙企業(yè)) 37240
• 代理人: 李茜

本發(fā)明公開了一類強(qiáng)效的組蛋白去乙酰化酶抑制劑，本發(fā)明涉及具有式I結(jié)構(gòu)的化合物，還涉及其各種光學(xué)異構(gòu)體，藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物。本發(fā)明還涉及含有式I結(jié)構(gòu)化合物的藥物組合物及其制藥用途。可有效治療組蛋白去乙酰化酶活性異常表達(dá)的疾病，

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種芳香氮芥類組蛋白去乙酰化酶抑制劑及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

組蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一類功能復(fù)雜的水解酶。在細(xì)胞核中，由DNA鏈纏繞著的組蛋白八聚體構(gòu)成的核小體是構(gòu)成染色體的結(jié)構(gòu)單元，組蛋白去乙酰化酶(HDACs)能將組蛋白中的賴氨酸殘基末端氨基上的乙酰基水解掉(如反應(yīng)式I)，從而導(dǎo)致組蛋白的正電荷密度增高，繼而引起組蛋白與負(fù)電性的DNA的親和力增強(qiáng)，基因轉(zhuǎn)錄被抑制，(參見Christian,A.H.,et al.Curr.Opin.Chem.Biol.,1997,1,300；Kouzarides,T.,Curr.Opin.Genet.Dev.,1999,9,40)；Wolffe,A.P.Sci.Washington,1996,272,371。此外，核小體組蛋白的去乙酰化還與染色質(zhì)組裝，DNA修復(fù)與重組密切相關(guān)，(參見Polo,S.E.,etal.Cancer Lett.,2005,220,1；Vidanes,G.M.,et al.Cell,2005,121,973)。近來(lái)，越來(lái)越多的非組蛋白被證實(shí)為HDACs的底物，如轉(zhuǎn)錄因子，細(xì)胞骨架蛋白，分子伴侶等，(參見Glozak,M.A.,et al.Gene,2005,363,15)。正是由于HDACs具有如此復(fù)雜的功能，它的表達(dá)和活性失調(diào)與許多疾病密切相關(guān)，包括：癌癥，神經(jīng)變性疾病，病毒感染，炎癥，白血病，瘧疾和糖尿病等，其中，癌癥無(wú)疑是對(duì)人類生命健康威脅最為嚴(yán)重的疾病。研究表明，HDACs與腫瘤細(xì)胞發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，如：抑制腫瘤細(xì)胞分化和凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，遷移和血管生成，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的抵抗力等，(參見Witt,O.,et al.Cancer Letter.,2009,277,8)。

目前在人體中發(fā)現(xiàn)了HDACs家族有18個(gè)成員，根據(jù)其結(jié)構(gòu)，功能和分布的不同可分為四類。其中，I類(HDAC1，2，3和8)，II類(IIa：HDAC4，5，7和9；IIb：HDAC6，10)，IV類(HDAC11)屬于鋅離子依賴性水解酶，而III類HDACs(SIRT 1-7)是NAD⁺依賴性的。研究表明，與腫瘤密切相關(guān)的主要是鋅離子依賴性HDACs，HDAC抑制劑(HDACs Inhibitors，HDACi)能有效抑制癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。而且，HDACi具有抗瘤譜廣，毒副作用低的優(yōu)點(diǎn)，它們對(duì)實(shí)體瘤，白血病，淋巴瘤都具有很好的抑制活性。因此，針對(duì)HDACs為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)抑制劑已成為抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種全新的組蛋白去乙酰化酶抑制劑及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明采用異羥肟酸和胺基苯基酰胺結(jié)構(gòu)為鋅離子螯合基團(tuán)，創(chuàng)新性地在分子中引入具有顯著抗腫瘤活性的氮芥結(jié)構(gòu)來(lái)提高其抗腫瘤活性和選擇性，以及改善其脂水分配系數(shù)，促進(jìn)藥物的吸收。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

本發(fā)明的第一方面，提供一種式I所示的化合物，或其光學(xué)異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、消旋體或三者的混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽；

其中，X是-NH-或-NHCH₂-；

Y是-CO-或-CH＝CHCO-；

R是-OH或2-氨基苯基。

優(yōu)選的，上述式I所示的化合物，是下述化合物之一：

4-(雙(2-氯乙基)胺基)-N-(4-(羥基氨甲酰基)苯基)苯甲酰胺(D1)；