[發(fā)明專利]氯硝西泮在制備治療青春期抑郁癥藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810458138.4
• 申請(qǐng)日: 2018-05-14
• 公開（公告）號(hào): CN108992449A
• 公開（公告）日: 2018-12-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 高天明;劉吉紅;楊建明;尤強(qiáng)龍;李澤林;吳定宇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南方醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/5513
• 分類號(hào): A61K31/5513;A61P25/24
• 代理公司: 廣州科粵專利商標(biāo)代理有限公司 44001
• 代理人: 劉明星

本發(fā)明公開了氯硝西泮在制備治療青春期抑郁癥藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明通過實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)：氯硝西泮具有抗青春期抑郁癥作用，因此可以將氯硝西泮用于制備抗青春期抑郁癥藥物，具有廣泛的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明屬于醫(yī)藥生物領(lǐng)域，具體涉及氯硝西泮在制備治療青春期抑郁癥藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

抑郁癥(Depression)是指以情緒低落、思維遲緩并伴有興趣減低、主動(dòng)性下降等精神運(yùn)動(dòng)性遲滯癥狀為主要表現(xiàn)的一類心境障礙綜合癥，是最為常見的精神疾病，其患病率已超過心腦血管疾病和腫瘤,躍居發(fā)達(dá)國家的首位。抑郁癥的防治是當(dāng)今醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的重大課題之一。然而目前對(duì)抑郁癥的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說是抑郁癥發(fā)病生物學(xué)機(jī)制中最早提出的假說，也是目前臨床上藥物治療的主要靶點(diǎn)。針對(duì)這些假說，目前臨床上治療抑郁癥的藥物主要分為三類，即單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、三環(huán)類抗抑郁藥(TCA)和選擇性5-HT再攝取抑制藥(SSRI)。MAOI是最早用于治療抑郁癥的藥物，主要有嗎氯貝胺、異卡波肼等，其副作用較大，目前已很少用到。TCA類抗抑郁藥臨床應(yīng)用時(shí)間最長，藥理作用研究得也最多最充分，主要有丙咪嗪、阿米替林、多慮平和氯丙咪嗪等。SSRI是新型抗抑郁藥，臨床常用的有氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭等。

以往對(duì)抑郁癥的研究主要集中在成年人群，而根據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告，兒童、青少年患抑郁癥的人數(shù)在不斷增加，學(xué)齡前期患病率約0.3％，學(xué)齡期約2％，青少年期患病率高達(dá) 5％～10％。因此，青春期抑郁問題變得越來越嚴(yán)峻，而這方面的研究卻很少。而且最近的臨床調(diào)查也發(fā)現(xiàn)，有些臨床常用的用于治療成年人群的抑郁癥的藥物對(duì)于青春期人群抑郁癥的治療是沒有效果的，這也提示我們，青春期階段的抑郁癥與成年時(shí)期的抑郁癥在發(fā)病機(jī)制一起治療策略上可能是不同的。而目前針對(duì)青少年抑郁癥的治療主要以心理輔導(dǎo)為主，但缺乏有效的藥物治療。

氯硝西泮(Clonazepan)，即1,3-二氫-7-硝基-5-(2-氯苯基)-2H-1,4-苯并二氮雜-2酮，是一種臨床上常用的苯二氮卓類抗癲癇藥，主要用于治療癲癇和驚厥，對(duì)各型癲癇均有效，尤以對(duì)小發(fā)作和肌陣攣發(fā)作療效最佳。作用機(jī)制復(fù)雜，可能通過加強(qiáng)突觸前抑制，而起抗驚厥作用。此外，氯硝西泮還可阻止皮質(zhì)、背側(cè)丘腦和邊緣結(jié)構(gòu)的致癇灶發(fā)作活動(dòng)的傳布，但不能消除病灶的異常放電。最近也有臨床研究發(fā)現(xiàn)，氯硝西泮配合氟羅西汀等常用的抗抑郁藥可以提高單用抗抑郁藥的效果。但氯硝西泮在青春期抑郁癥的研究中卻沒有報(bào)道，而其對(duì)青春期抑郁癥是否有作用，目前國內(nèi)外研究未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的是提供氯硝西泮在制備治療青春期抑郁癥藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明通過藥效和藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：氯硝西泮能有效改善青春期抑郁癥實(shí)驗(yàn)小鼠的抑郁狀態(tài)。為檢測(cè)氯硝西泮對(duì)青春期抑郁癥的抗抑郁效果，發(fā)明人首先在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中檢測(cè)氯硝西泮的抗抑郁效果。出生后21天齡的C57BL/6J小鼠腹腔注射氯硝西泮(0.025mg/kg、 0.05mg/kg、0.075mg/kg),半小時(shí)后檢測(cè)其游泳的不動(dòng)時(shí)間，發(fā)現(xiàn)高濃度組可以顯著降低其游泳的不動(dòng)時(shí)間，表明氯硝西泮對(duì)青春期抑郁癥具有改善作用。為進(jìn)一步檢測(cè)NRG1對(duì)青春期抑郁癥的抗抑郁效果，發(fā)明人在青春期社會(huì)隔離抑郁癥模型小鼠上檢測(cè)氯硝西泮的抗抑郁效果。出生后21天齡的C57BL/6J小鼠進(jìn)行單籠(1只/籠)飼養(yǎng)，連續(xù)單籠四周后造模成功。腹腔注射氯硝西泮(0.025mg/kg、0.05mg/kg、0.075mg/kg),半小時(shí)后檢測(cè)其抑郁樣行為，氯硝西泮組小鼠的抑郁狀態(tài)能得到顯著改善；或者內(nèi)側(cè)前額葉皮層植入微量給藥導(dǎo)管，休息七天后，用微量進(jìn)樣針沿給藥導(dǎo)管給予小鼠0.3μl氯硝西泮(1μM)，氯硝西泮組小鼠的抑郁狀態(tài)能得到顯著改善，表明氯硝西泮對(duì)青春期抑郁癥具有抗抑郁效果。

因此，本發(fā)明的目的是提供氯硝西泮、其藥用鹽或其水合物在制備治療抑郁癥的藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的第二個(gè)目的還是提供一種治療抑郁癥的藥物，其特征在于，包括有效量的氯硝西泮作為活性成分。